激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是临床最常见的乳腺癌分子亚型，约占全部乳腺癌的70%[1]。在晚期HR+/HER2-人群中，内分泌敏感患者肿瘤进展相对平缓、内分泌应答基础好，是实现长期疾病控制、推行慢病化管理的核心人群。随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为一线标准方案，患者生存已得到显著改善，但原发应答不足与获得性耐药仍制约着长期获益的进一步提升。如何在内分泌敏感人群中深挖一线治疗潜力、延缓耐药发生、延长疾病控制时间，是当前HR+/HER2-晚期乳腺癌全程管理的核心探索方向。
内分泌敏感人群：
HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的核心阵地
临床定义的内分泌治疗敏感人群主要包含两类：一是完成辅助内分泌治疗且停药1年后出现疾病复发；二是无内分泌治疗暴露人群，包括初诊晚期未经内分泌治疗、根治术后未行辅助内分泌治疗的患者。这类人群的肿瘤细胞仍高度依赖雌激素受体信号通路驱动增殖，是内分泌联合靶向策略的最优获益群体。
过去十年，CDK4/6抑制剂的问世彻底重塑了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。多项全球关键III期研究一致证实，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较内分泌单药可显著延长无进展生存期（PFS），由此奠定了“CDK4/6抑制剂+内分泌治疗”的一线标准治疗地位。
但标准之上仍有提升空间。即便在内分泌敏感人群中，仍有部分患者初始治疗应答有限，且多数初始有效患者会在长期治疗中逐渐出现获得性耐药。机制研究显示，细胞周期调控网络的异常重塑，尤其是CDK2通路的代偿性激活，是介导CDK4/6抑制剂耐药的核心机制之一，这也为新一代细胞周期靶向策略的研发指明了方向。
一线获益的隐形瓶颈：
CDK2旁路激活介导耐药逃逸
细胞周期G1/S期转换是肿瘤增殖的核心调控节点，也是CDK抑制剂的作用核心：CDK4/6与Cyclin D结合启动RB蛋白磷酸化，是细胞周期的启动闸门；CDK2与Cyclin E形成复合物后完成RB的持续磷酸化，是推动细胞进入DNA复制期的最终推进器。传统CDK4/6抑制剂仅阻断了上游的启动闸门，无法覆盖下游CDK2通路。在持续药物选择压力下，肿瘤细胞可通过Cyclin E过表达、CCNE1扩增等方式激活CDK2旁路，绕过CDK4/6的阻断重新驱动细胞周期进程，最终导致耐药。换言之，仅抑制CDK4/6无法完全封死细胞周期的逃逸路径，肿瘤细胞仍可借助CDK2这一备用通路持续增殖。
这一机制认知也为一线治疗优化提供了清晰思路：若能在治疗初始阶段同步覆盖CDK2与CDK4/6，从源头同步封堵细胞周期主通路与耐药旁路，就有望延缓甚至逆转耐药发生，实现更深、更持久的肿瘤控制，这正是CDK2/4/6三重靶点抑制剂的核心研发逻辑，也是内分泌敏感人群拓展一线获益的关键突破口。
三重靶点协同创新：
库莫西利从机制层面突破获益天花板
作为全球首个获批的口服CDK2/4/6三重靶点抑制剂，库莫西利由中国自主研发，通过差异化分子设计形成了“高效抑制CDK2、高选择抑制CDK4、低选择抑制CDK6”的独特作用模式，从机制层面同时回应了耐药与安全性两大临床痛点。
在抗肿瘤活性层面，库莫西利采用异丙基吲哚母核结构：一方面强化与CDK4靶蛋白的结合亲和力，牢牢把控细胞周期主通路；另一方面可与CDK2铰链区形成稳定双氢键，高效阻断CDK2活性，直接切断耐药逃逸的备用通路。这种主路与旁路的双重阻断，从根源上抑制了CDK2介导的耐药发生，为一线治疗更深、更持久的疾病控制提供了机制基础。
在安全性层面，库莫西利对骨髓造血干细胞高表达的CDK6呈低选择性抑制，从机制上降低了严重骨髓抑制的发生风险。对于内分泌敏感、预期治疗周期长的患者而言，良好的耐受性是保障长期规范治疗、充分兑现一线获益的核心前提，这一差异化设计也为长期慢病化管理提供了支撑。
循证夯实价值：
CULMINATE-2确证内分泌敏感人群一线获益
机制创新的价值最终需临床循证验证。由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士与江苏省人民医院殷咏梅教授共同领衔、国内72家中心开展的III期CULMINATE-2研究，在HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中，系统验证了库莫西利联合氟维司群的一线治疗价值[2]。这项研究中67.6%的患者既往未接受过内分泌治疗，属于潜在的内分泌敏感人群。
全人群一致获益，高危亚组优势显著
研究结果显示，研究者评估的库莫西利组中位PFS尚未达到，对照组为20.2个月，疾病进展或死亡风险降低44%（HR =0.56，P =0.0004）；独立评审委员会（IRC）评估的获益更为显著，HR 低至0.40（P <0.0001）。两套评估体系的一致阳性结果，证实了三重靶点抑制对一线无进展生存的明确增益。
在肿瘤缓解方面，库莫西利组确认客观缓解率（ORR）达59.3%，显著优于对照组的42.3%（P =0.0009）；中位缓解持续时间（DoR）同样尚未达到，显著优于对照组的16.7个月（HR =0.45，P =0.0064）。更高的缓解率意味着更多患者可实现肿瘤快速缩小，更持久的缓解时间则对应更稳定的长期疾病控制，二者共同构成了内分泌敏感人群“一线获益拓展”的核心临床价值。
亚组分析进一步印证了方案的广泛适用性：内脏转移、肝转移及不同绝经状态的患者均呈现一致的PFS获益趋势，其中肝转移人群疾病进展或死亡风险降低达58%。这意味着，即便合并内脏转移等高危因素的内分泌敏感患者，也能通过三重靶点抑制获得显著的一线获益，进一步拓宽了方案的临床适用边界。
安全耐受良好，支撑长期规范治疗
安全性数据显示，库莫西利联合方案整体耐受性良好，治疗相关不良事件以1~2级为主，因不良事件导致的治疗终止率仅3.5%，≥3级中性粒细胞减少发生率显著较低。更低的骨髓毒性、更高的治疗依从性，为内分泌敏感患者的长期持续治疗提供了可靠保障，也让PFS获益真正转化为患者的实际生存质量提升。
立足一线辐射全程：
重构HR+/HER2-乳腺癌慢病管理格局
从全程管理视角来看，内分泌敏感患者的一线治疗选择，不仅决定初始疾病控制效果，更深刻影响着后续治疗路径与整体生存预后。一线阶段的获益越充分、耐药出现越晚，患者就能越晚进入后线治疗、延缓化疗介入，从而在更长时间内维持良好的生活质量。
传统治疗模式下，一线CDK4/6抑制剂进展后，后续治疗整体获益有限。库莫西利代表的三重抑制策略，通过耐药防控前移的思路，在一线阶段即封堵CDK2旁路，从源头上延缓耐药发生，本质是将治疗优化关口前移，而非等待耐药后被动应对。
目前，库莫西利已构建起覆盖HR+/HER2-晚期乳腺癌全病程的循证体系：除一线CULMINATE-2研究外，CULMINATE-1研究证实其在内分泌经治人群中中位PFS达16.6个月，疾病进展或死亡风险降低64%；2026年ASCO公布的TQB3616-II-04研究，进一步验证了其在CDK4/6抑制剂经治进展人群中的价值，确认ORR达32.4%，10个月PFS率达61.8%。从一线内分泌敏感到内分泌经治，再到CDK4/6抑制剂耐药人群，围绕细胞周期精准调控的治疗策略，正在为HR+/HER2-乳腺癌全程管理提供一条连续、清晰的治疗路径。
专家简历
二级教授博士生导师人民名医
山东省肿瘤医院 乳腺肿瘤学科主任
乳腺外科 国家临床重点专科建设项目 带头人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 第八/九届副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委
中国临床肿瘤学会理事乳腺癌专家委员会 常委
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 副组长
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员
山东省肿瘤质控中心乳腺癌学组 组长
GBCC国际指导专家委员会 成员
[1] National Institutes of Health. (2019). National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer.
[2] Song E, Yin Y, Zhao J, et al. LBA25 Culmerciclib plus fulvestrant as first-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer: A phase III trial (CULMINATE-2). Annals of Oncology 2025;36:S1569-S1570. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.09.035.
排版编辑：肿瘤资讯-Sally
2026-07-21
34页
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