【速递】3期临床银屑病：口服IL-23R多肽打败TYK2抑制剂

近日，强生公司公布了其综合3期临床计划中icotrokinra(JNJ-2113）新的数据，并启动了首项针对PsO的头对头研究，旨在证明口服药icotrokinra相对于注射生物制剂ustekinumab的优越性。Icotrokinra是一种首创的在研靶向口服肽，可选择性阻断IL-23受体，目前正在对患有中度至重度斑块状银屑病的12岁及以上成人和青少年进行研究。

ICONIC-LEAD 3期研究的数据作为最新摘要在2025年美国皮肤病学会（AAD）年会上公布，结果显示每日一次的icotrokinra对患有PsO的成人和12岁及以上青少年表现出显著的皮肤清除效果和良好的安全性。

在ICONIC-LEAD研究中，第16周时，近三分之二（65%）每日一次接受 icotrokinra治疗的患者研究者总体评估（IGA）评分达到0/1（皮肤透明或几乎透明），50%的患者达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）90反应，而接受安慰剂治疗的患者分别为8%和4%（两个终点的p值均小于0.001）。第24周报告皮肤清除情况持续改善，74%接受 icotrokinra治疗的患者达到IGA 0/1，65%达到PASI 90。在第24周，近一半接受icotrokinra治疗的患者皮肤完全透明——46%达到IGA 0，40%达到PASI 100。Icotrokinra组（49%）和安慰剂组（49%）出现不良事件（AE）的患者比例相似，未识别出新的安全信号。

▲ICONIC-LEAD研究的研究设计

加拿大蒙特利尔Innovaderm Research主席、ICONIC-LEAD研究员Robert Bissonnette医学博士表示：“中度至重度斑块状银屑病患者正在寻求能够平衡疗效、安全性和易用性的治疗方案。这些研究结果令人鼓舞，并显示了使用icotrokinra治疗的潜力，每天服用一次的药丸即可为患者提供完全皮肤清除和良好安全性的独特组合。”

此外，顶线结果显示，第3阶段 ICONIC-ADVANCE 1&2研究在第16周达到了其共同主要终点，即与deucravacitinib相比，IGA 0/1和PASI 90的改善情况。Icotrokinra还在第16周和第24周达到了所有关键次要终点。基于 ADVANCE研究的积极结果，强生公司正在启动第3阶段ICONIC-ASCEND研究，这是有史以来第一次头对头研究，旨在证明口服药icotrokinra相对于注射生物制剂ustekinumab的优越性，代表了牛皮癣研究向前迈出的重要一步。

PsO是一种慢性免疫介导疾病，会导致皮肤细胞过量生成，从而引起发炎、鳞状斑块，并可能伴有瘙痒或疼痛。据估计，800万美国人和全球超过1.25亿人患有这种疾病。近四分之一的PsO患者病情被认为是中度到重度。在白种人的皮肤上，斑块通常表现为凸起的红色斑块，上面覆盖着银白色的死皮细胞或鳞屑。在有色人种的皮肤上，斑块可能看起来更深更厚，颜色更偏向紫色、灰色或深棕色。斑块可以出现在身体的任何部位，但最常出现在头皮、膝盖、肘部和躯干上。患有PsO是一种挑战，它不仅会影响一个人的身体健康，还会影响他的情绪健康、人际关系以及应对生活中的压力。身体上明显可见的部位或敏感皮肤（如头皮、手、脚和生殖器）上的银屑病会对生活质量产生更大的负面影响。

研究性icotrokinra是首个旨在选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽，IL-23受体是PsO、溃疡性结肠炎（UC）炎症反应的基础，并有望用于治疗其他IL-23介导的疾病。Icotrokinra以个位数皮摩尔亲和力与IL-23受体结合，并显示出对人类T细胞中IL-23信号传导的强效选择性抑制。

在2024年11月份的时候，强生公布了ICONIC-LEAD试验的顶线结果，如今进一步在AAD 2025会议上披露更多ICONIC-LEAD试验的数据。同时宣布了ICONIC-ADVANCE 1&2试验达到了主要终点，这项试验的对照组是TYK2抑制剂deucravacitinib，icotrokinra头对头打败了获批仅有3年的deucravacitinib。基于这样优异的结果表现下，强生顺带启动了一项和IL-12/IL-23单抗ustekinumab头对头的3期临床试验，IL-23受体口服肽icotrokinra一时风光无两。

长期以来治疗银屑病的畅销药物都是需要注射的抗体药物，直到前些年推出了口服小分子TYK2抑制剂的药物，才慢慢打破了这一局面。如今icotrokinra不仅在3期头对头试验中打败了安慰剂，还打败了TYK2抑制剂deucravacitinib，并且下一步还打算与大分子药物IL-12/IL-23单抗ustekinumab在3期临床试验中正面交锋，这并不是盲目激进的举动，而是基于现有的优异数据，通过间接比较，icotrokinra在未来获胜的概率还是挺大的。

说起icotrokinra，就不得不提起2017年Protagonist公司与强生公司达成的一笔交易了，当年强生花了5000万美元首付款和9.4亿美元的里程碑付款获得了第一代IL-23受体口服肽PTG-200，当时PTG-200正处于IND阶段，尚未进入临床阶段。

Protagonist公司花了大约2～3年时间，综合考虑口服稳定性和效力等方面，才筛选出PTG-200分子。然而先驱往往难以躲避成为先烈的命运，在2021年的时候，PTG-200由于在2期临床试验用于治疗炎症性肠炎中效果不达预期而终止开发了。

第一代IL-23受体口服肽PTG-200的终止开发其实早有征兆，在2019年，强生扩大与Protagonist公司的合作，将第二代IL-23受体口服肽也纳入合作范围中，而本文的主角icotrokinra/PN-235也在2020年被正式提名，推进到临床阶段。同期一同进入到临床阶段的第二代IL-23受体口服肽PN-232，也在2021年由于PK/PD不够PN-235优秀，被终止开发了。

第二代IL-23受体口服肽与第一代相比，其实也是主要围绕口服稳定性和效力方面进一步优化。如口服稳定性方面，第一代仅仅做到胃肠道暴露，而几乎没有进入到系统循环当中，而第二代药物在经过胃肠道的洗礼之后，可以在粪便中做到＞20%的药物回收，也有不错的系统暴露活性。

而在效力方面，第一代仅在nM级别，而第二代则做到pM级别，提高了3个数量级。

下面则是PN-235的化学结构，通过化学合成得来的大环肽，分子量在1898.19g/mol。

参考资料

1.https://www.investor.jnj.com/news/news-details/2025/Icotrokinra-results-show-potential-to-set-a-new-standard-of-treatment-in-plaque-psoriasis/default.aspx

2.https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-enters-into-worldwide-agreement-with-janssen-to-co-develop-and-commercialize-ptg-200-for-inflammatory-bowel-disease-300465102.html

3.https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-initiates-phase-1-trial-of-oral-peptide-il-23-receptor-antagonist-ptg-200-300552645.html

4.https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-expands-ptg-200-collaboration-agreement-with-janssen-to-include-second-generation-oral-il-23-receptor-antagonists-300845931.html

5.https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-announces-advancement-of-oral-il-23-receptor-antagonists-program-in-collaboration-with-janssen-301163376.html

6.https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-reports-third-quarter-2021-financial-results-and-provides-corporate-update-301415722.html

7.https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-announces-the-selection-of-oral-peptide-pn-235-into-phase-2-clinical-development-program-for-multiple-indications-301436694.html

8.https://www.nature.com/articles/s41598-024-67371-5

9.https://www.accessnewswire.com/newsroom/en/healthcare-and-pharmaceutical/protagonist-announces-positive-topline-results-from-phase-3-iconic-stu-944100

10.Protagonist公司推介材料

免责申明

本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。

本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。