引言
2022年7月14日，药审中心承办了诺华制药公司的1类化药，SHP2变构抑制剂——TNO155的临床申请，用于晚期实体瘤。
（图源：CDE官网）
TNO155
TNO155是第一个进入临床的高选择的SHP2变构抑制剂。表面上看，它几乎是一种克服受体酪氨酸激酶（RTK）介导的RAS激活万能方法，包括某些KRASG12突变体。据药融云数据库显示，TNO155针对转移性头颈癌、晚期实体瘤、转移性结直肠癌、转移性食管癌、胃肠道间质瘤、转移性非小细胞肺癌的临床试验均已推进到临床2期试验阶段。
TNO155药物基本信息
截图来源：药融云全球药物研发数据库
TNO155其具有良好的水溶性（0.736mM）、中等亲脂性（LogP=1.6）和较高的亲脂效率（>6），并且无hERG抑制作用（IC50 >30μM）和光毒性，临床前也表现出了出色的抗肿瘤活性和药代动力学数据。
但其1期临床实验的的结果却不容乐观，虽然其显示了良好的安全性，但是药物活性一般，截止2021年2月，入组125人，共有94%的患者因各种原因停止治疗，其中多数因疾病进展（82%），疾病稳定率（SD）仅为24%，中位SD持续时间为5.6个月。
鉴于TNO155是目前最领先的SHP2变构抑制剂，诺华制药并未放弃它，接着开展了共计8项联用试验，其中4款KRASG12C抑制剂，其他与SHP2相关靶点药物包括EGFR抑制剂（Nazartinib，I期）、BRAF抑制剂（Dabrafenib，Ib期）、MEK抑制剂（Trametinib，Ib期）、ERK抑制剂（LTT462，Ib期）和抗PD-1抗体（Tislelizumab或Spartalizumab，I/II期）等。
SHP2
SHP2由PTPN11基因编码，是第一个被发现的致癌性磷酸酶，目前已经在努南综合征（50%）、幼年粒单核细胞白血病（JMML，35%）、骨髓增生异常综合征（10%）、B细胞急性淋巴细胞白血病（7%）、急性髓细胞白血病（AML，4%）和包括肺在内的实体瘤中，发现PTPN11中导致SHP2过度激活的种系或体细胞突变。
除了作为致癌性磷酸酶，它也在多种受体酪氨酸激酶下游细胞的细胞质中发挥作用，并参与多个致癌细胞信号级联，比如RAS-ERK和JAK-STAT。研究发现，SHP2在致癌性KRAS驱动的肿瘤中起着核心作用，特别是KRAS突变型非小细胞肺癌严重依赖体内SHP2的活性，靶向SHP2和KRASG12C可减弱药物诱导的沉默，增强抗增殖和抗肿瘤作用。
SHP2还是JAK-STAT信号和PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信号轴的负调节因子，介导PD-1对肿瘤部位Th1免疫的抑制作用。
SHP2抑制剂研发概况
放眼全球，诺华制药，赛诺菲，罗氏，辉瑞等制药巨头在SHP2抑制剂上均有布局，目前大多处于临床2期阶段。
国内加科思生物通过与艾伯维合作的方式获得了SHP2抑制剂的2期临床药物管线，其他还有诺诚健华，圣和药业，贝达药业，勤浩医药等公司，大多处于临床1期阶段。
SHP2抑制剂研发现状
数据来源：药融云全球药物研发数据库
小结
2016年，诺华制药公司报道了第一款SHP2变构抑制剂SHP099，其以一种全新的变构抑制机制使SHP2蛋白稳定于自抑制构象。在SHP099基础上优化所得的TNO155成为首款进入临床开发的SHP2变构抑制剂，目前已报道的SHP2变构抑制剂大多数都是源自诺华制药公司的SHP099和TNO155。
虽然作为“first-in-class”的TNO155在单药I期临床结果中折戟，但是目前已经布局SHP2靶点的公司在开展单药试验的同时，也侧重推动与SHP2相关靶点药物的联合试验。在新药开发与市场上做出了平衡，如果联合试验效果好也能进一步激发对这个靶点的研究热情。
参考来源：
[1] CDE官网
[2] Identification of TNO155, an Allosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer
[3] Research Progress in Allosteric SHP2 Inhibitors
[4] 药融云数据库
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