【CTR20263852】一项在携带RAS G12V基因突变的晚期实体瘤患者中评价RO7836748单药治疗和联合其他抗肿瘤疗法的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步临床活性的I期剂量递增和扩展研究（目前仅开展单药研究）

CTR20263852

进行中（尚未招募）

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2026-10-19

企业选择不公示

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携带RAS（KRAS/NRAS/HRAS）G12V基因突变的晚期实体瘤，包括非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌和结直肠癌

一项在携带RAS G12V基因突变的晚期实体瘤患者中评价RO7836748单药治疗和联合其他抗肿瘤疗法的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步临床活性的I期剂量递增和扩展研究（目前仅开展单药研究）

一项在携带RAS G12V基因突变的晚期实体瘤患者中评价RO7836748单药治疗和联合其他抗肿瘤疗法的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步临床活性的I期剂量递增和扩展研究

201203

主要目的： 1.评价RO7836748单药治疗和联合其他抗肿瘤疗法在携带KRASG12V基因突变的晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。 2.确定RO7836748单药治疗和联合其他抗肿瘤疗法时的最大耐受剂量（MTD）、最大给药剂量（MAD）和/或扩展阶段推荐剂量（RDE），以及扩展阶段给药方案。 次要目的： 1.描述RO7836748单药治疗时RO7836748及其代谢产物（如适用）的血浆药代动力学（PK）特征。 2.描述RO7836748联合其他抗肿瘤疗法给药时RO7836748及其代谢产物（如适用）的血浆PK特征。 3.评价RO7836748单药治疗和联合其他抗肿瘤疗法时的初步临床活性。 探索性目的： 1.若评估食物效应，探索空腹或随餐给药后食物对RO7836748药代动力学（PK）的影响。 2.若评估DDI效应，探索与质子泵抑制剂（PPI）联合给药时的药物-药物相互作用（DDI）对RO7836748PK的影响。 3.识别和/或评价与药效学（PD）、临床活性、不良事件发生易感性、应答、对RO7836748单药治疗或联合其他抗肿瘤治疗的内在和/或获得性耐药相关的生物标志物。

单臂试验

Ⅰ期

非随机化

开放

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国际多中心试验

国内: 50 ； 国际: 540 ；

国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

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否

1.签署知情同意书（ICF）。；2.能够依从研究方案要求。；3.签署ICF 时，年龄≥18 岁（含）。；4.研究者根据RECIST v1.1 评估为存在可测量病灶的患者。只有放射治疗后明确记录该部位出现疾病进展的情况下，既往照射病灶才可视为可测量病灶。；5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0 或1。；6.研究者确定的预期寿命≥12 周。；7.研究治疗开始前14 天内获得的以下实验室检查结果表明血液系统和终末器官功能良好：● 筛选前 14 天内，在无粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持的情况下中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.2×109/L（1200/μL）。在第 3A 部分和第 3B 部分，筛选期间接受过化疗的受试者的 ANC 必须≥1500/μL（无论是否使用G-CSF）。● 筛选前 14 天内，在未输注血小板的情况下血小板计数≥100×109/L（100,000/μL）。● 筛选前14 天内，在未输血的情况下血红蛋白≥90 g/L（9 g/dL）。● 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×正常值上限（ULN），以下情况除外：o 对于记录证实肝转移的受试者：AST 和ALT≤5×ULN。o 对于记录证实肝转移或骨转移的受试者：ALP≤5×ULN。● 总胆红素≤1.5×ULN，以下情况除外：o 已知患有Gilbert 病的受试者：总胆红素≤3×ULN。● 使用2021 慢性肾病流行病学合作组织（CKD-EPI）公式根据血清肌酐计算或根据采集的24 小时尿样确认估计肾小球滤过率（eGFR）≥50 mL/min/1.73 m2。● 白蛋白≥25 g/L（2.8 g/dL）。● 对于未接受抗凝治疗的受试者：国际标准化比值（INR）≤1.5 且活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。● 对于接受抗凝治疗的受试者：接受稳定的抗凝治疗方案。aPTT 和INR 应在抗凝剂预期用途的治疗范围内。● 钙、镁和钾水平≤1 级。；8.筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阴性。；9.筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测阴性。；10.筛选时乙型肝炎表面抗体（HBsAb）检测阳性，或筛选时HBsAb 检测阴性，并伴有以下任一情况：● 乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测阴性。● HBcAb 检测阳性，随后定量乙型肝炎病毒（HBV）DNA 检测阴性。仅对HBsAg 检测阴性、HBsAb 检测阴性且HBcAb 检测阳性的受试者进行HBVDNA 检测。；11.筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测阴性，或筛选时HCV 抗体检测阳性，随后HCV RNA 检测阴性。仅对HCV 抗体检测阳性的受试者进行HCV RNA 检测。；12.在筛选前的任何时间，既往当地检测确定血液或肿瘤组织中存在KRAS、NRAS 或HRAS G12V 基因突变。用于确定血液或肿瘤组织RAS G12V 基因突变的既往当地检测必须在1988 年临床实验室改进修正案（CLIA）认证或同等认证的实验室使用经验证的聚合酶链反应（PCR）或下一代测序（NGS）检测方法进行且符合适用要求。；13.同意提供存档肿瘤组织（如有）。首选最近采集（最好是3 年内采集）的肿瘤组织样本，并尽可能采集自肿瘤转移部位。；14.体重≥40 kg。；15.同意遵守第5.4.2 节中描述的避孕要求。；16.经组织学证实的局部晚期、复发或转移性NSCLC。；17.既往接受过至少1 种全身治疗方案，且治疗期间或之后出现疾病进展。既往全身治疗必须包括含铂双药化疗方案和/或PD-L1/PD-1 抑制剂或其他PD-L1/PD-1 双特异性药物，可以作为一线联合治疗，也可以作为多个单线疗法，除非受试者对其中一种必要的疗法有医学禁忌症。；18.经组织学证实的不可治愈局部晚期、复发或转移性结肠或直肠腺癌。；19.患有阑尾肿瘤的受试者不得参加研究。；20.既往接受过至少1 种全身治疗方案，且治疗期间或之后出现疾病进展。既往全身治疗必须包括含奥沙利铂（例如，FOLFOX±贝伐珠单抗）或含伊立替康（例如，FOLFIRI±贝伐珠单抗）化疗方案，可以作为联合治疗（例如，FOLFOXIRI±贝伐珠单抗），也可以作为多个单线疗法，除非受试者对其中一种必要的疗法有医学禁忌症。；21.经组织学证实的不可治愈局部晚期、复发或转移性PDAC。；22.既往接受过至少 1 种全身治疗方案（例如，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、FOLFIRINOX），且治疗期间或之后出现疾病进展，除非受试者对其中一种必要的疗法有医学禁忌症。；23.经组织学证实的不可治愈局部晚期、复发或转移性恶性肿瘤，NSCLC、PDAC 和CRC 除外。；24.以下受试者可入组研究：已接受所有现有常规治疗，或常规治疗已被证明无效或不耐受，或所参与临床试验的试验用药物是公认的标准治疗。；25.当地检测确定PD-L1 肿瘤细胞表达水平≥1%、未经治疗的晚期或转移性NSCLC 受试者。；26.经组织学或细胞学证实不适合根治性手术和/或根治性放化疗的局部晚期不可切除或转移性非鳞状NSCLC。；27.既往未接受过针对晚期不可切除或转移性NSCLC 的全身治疗，但若出现需立即治疗的临床指征，可在入组前立即接受最多1 个周期的标准治疗。；28.既往接受过以治愈非转移性疾病为目的的新辅助、辅助或巩固化疗、放射治疗、放化疗或免疫治疗的受试者，自末次化疗、免疫治疗和/或放射治疗给药后至研究入组时，必须经历至少6 个月的无治疗间隔期。；29.经组织学证实的不可治愈局部晚期、复发或转移性PDAC。；30.既往未针对不可治愈的 PDAC 接受全身治疗，但若出现需立即治疗的临床指征，可在入组前立即接受最多4 周的mFOLFIRINOX 治疗。；31.若自治愈性治疗（以治愈为目的的末次化疗、放射治疗或手术治疗后，以结束时间最晚者为准）结束之日起计，无治疗时间已超过 6 个月，则受试者具备入选资格。；

1.妊娠或处于哺乳期，或在研究期间或需要避孕的时间窗内有备孕计划（参见第5.4.1节）。有生育能力的受试者（POCBP）在研究治疗开始前14 天内的血液妊娠试验结果必须呈阴性。；2.目前参与或入组另一项干预性临床试验。● 处于干预性临床试验随访期的受试者可能有资格参加研究。；3.已知对RO7836748 制剂的任何成分过敏或有医学禁忌症。；4.不能或不愿意吞服药片。；5.存在妨碍研究治疗药物充分吸收的难治性恶心和呕吐、吸收不良、胆汁外分流术或重大小肠切除术。；6.无法依从研究和随访程序。；7.患有慢性腹泻、短肠综合征或接受过上消化道重大手术（包括胃切除术）或者有炎症性肠病（例如，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎）或任何活动性肠道炎症（包括但不限于消化性溃疡病和憩室炎）病史的受试者。；8.已知存在未治或活动性中枢神经系统（CNS）转移（进展或需要使用抗惊厥药或糖皮质激素以控制症状）。；9.有CNS 转移治疗史的受试者有资格参加研究，前提是符合下列所有标准：● 具有CNS 之外的可测量或可评价病灶。● 无颅内出血或脊髓出血史。● 无需继续使用糖皮质激素治疗CNS 转移，在入组前糖皮质激素停用≥2 周，且不存在CNS 转移引起的尚未消退症状。● 在C1D1 前7 天内未接受立体定向放射治疗，14 天内未接受全脑放射治疗。● 在CNS 定向治疗结束后至筛选期影像学检查之间无期中进展证据。● 注：筛选时新发现的无症状性CNS 转移受试者在接受放射治疗和/或手术后有资格参加本研究。经治疗后，这些受试者若符合所有其他标准，则可能有资格参加研究，而无需重复进行额外的脑部扫描。；10.患有任何软脑膜疾病的受试者。；11.研究治疗开始前4 周或5 个半衰期（以时间较短者为准）内接受过包括但不限于化疗、免疫治疗、生物治疗或试验用药物作为抗肿瘤疗法，或研究治疗开始前2 周内接受过内分泌治疗，但以下情况除外：● 允许使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂对内分泌敏感型癌症（例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌）进行激素治疗。● 经监管机构批准的激酶抑制剂可使用至开始研究治疗前2 周，前提是任何药物相关毒性已完全消退，并需要咨询医学监查员。；12.既往接受过panRAS、panKRAS 和G12V 抑制剂治疗。；13.研究治疗开始前4 周内接受过放射治疗（除上述姑息性放射治疗和CNS 转移放射治疗外）进行癌症治疗。；14.研究治疗开始前2 周内接受过骨转移姑息性放射治疗，或计划在DLT 评估时间窗内接受姑息性放射治疗。；15.既往抗肿瘤疗法导致的不良事件未消退至1 级或更佳状态，但脱发、白癜风、使用替代治疗管理的内分泌疾病或≤2 级外周神经病变除外。；16.研究治疗开始前14 天内或5 个药物消除半衰期内（以时间较长者为准）接受过强效和/或中效细胞色素P450（CYP）3A 抑制剂或者强效和/或中效CYP3A 诱导剂治疗。；17.预期需要持续接受强效和/或中效CYP3A 抑制剂或者强效和/或中效CYP3A 诱导剂进行治疗。；18.研究治疗开始前28 天内接受过大手术，或手术后未完全恢复，从而影响研究治疗安全性或有效性的确定，或预期在研究期间需要进行大手术。；19.未得到控制的胸膜积液、心包积液，或需要反复引流（每月一次或更频繁）的腹水。● 允许有留置导管（例如，PleurX&reg;）的受试者入组。● 已置入胆管引流管或支架的胆管阻塞受试者有资格参加研究，前提是在研究治疗开始前引流管或支架已置入至少10 天，且肝功能已稳定。；20.研究治疗开始前2 周内接种过预防性常规免疫或活疫苗，或计划在DLT 评估时间窗内接种疫苗。；21.研究治疗开始前7 天内患有需要全身（即，口服、IV 或肌内注射）抗生素治疗的感染或存在当前感染（例如，细菌性、病毒性、真菌性）的任何证据。● 在发生大流行或流行病的背景下，应考虑根据当地或机构指南或相关专业协会指南，进行活动性感染筛查。；22.虽然接受治疗但未控制的系统性高血压（BP），即存在持续性高血压（收缩压>150 mmHg 和/或舒张压>100 mmHg）。；23.筛选前3 年内曾患其他恶性肿瘤，但转移或死亡风险极低和/或经治疗后预期可治愈的恶性肿瘤除外（如适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌、I 期子宫癌或已接受治愈性治疗的甲状腺乳头状癌）。；24.当前患有肝病或有慢性肝病史或存在已知肝脏或胆道异常（Gilbert 综合征或无症状的胆结石除外）。；25.已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性、酒精性或其他形式的肝炎、肝硬化和遗传性肝脏疾病（Gilbert 综合征除外），或当前酗酒，或存在活动性胆道疾病或具有临床意义的胆道疾病的证据。；26.患有具有临床意义的心血管功能障碍史或活动性心血管功能障碍，包括：● 在研究治疗首次给药前6 个月内有卒中或短暂性脑缺血发作史。● 研究治疗开始前6 个月内有心肌梗死病史。● 患有纽约心脏病学会II、III 级或IV 级心脏疾病或需要药物治疗的充血性心力衰竭。● 未得到控制的心律失常。有室性心律失常病史，或伴有室性心律失常的风险因素，如结构性心脏病（例如，重度左心室收缩功能障碍、左心室肥大）、冠心病（有症状的或通过诊断检测证实的缺血性）、具有临床意义的电解质异常（例如，血钾过少、血镁过少、低钙血症），或有不明原因猝死或长QT 综合征家族史。● 已知有左心室射血分数（LVEF）<40%的病史，但急性心脏事件背景下的短暂性射血分数异常除外。● 采用Fridericia 校正公式校正的QT 间期（QTcF）>470 ms。● 目前正在接受已知可延长QT 间期的药物进行治疗。● 有症状的冠心病或不稳定型心绞痛。；27.受试者不得同时携带已知的、位于酪氨酸受体激酶（RTK）/MAPK 通路上、且已有获批的靶向治疗的第二种癌症驱动基因（例如，敏感EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、ROS1 重排、ERBB2 扩增、神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合、RET 融合、MET 外显子14 跳跃突变、BRAF V600E 突变或任何KRAS G12/G13 突变）。；28.已知各种溶酶体贮积病（例如，戈谢病和Fabry 病）。；29.既往曾对人、人源化或鼠源化单克隆抗体产生过敏反应或速发严重过敏反应，或已知对试验用药品的任何成分过敏。；30.有肺纤维化、间质性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或筛选期胸部计算机断层扫描（CT）扫描发现活动性肺炎证据。允许照射野有放射性肺炎（纤维化）病史的受试者入组。；31.症状性肺栓塞。允许接受稳定剂量全身抗凝治疗超过6 个月且无静脉血栓栓塞复发或进展的肺栓塞患者入组。；32.已知对帕博利珠单抗的任何成分过敏。；33.现存自身免疫性疾病或免疫缺陷，或有过此类病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、肉芽肿伴多血管炎、Sj？gren 综合征、格林巴利综合征或多发性硬化，以下情况除外：● 有自身免疫性甲状腺功能减退症病史且正在使用甲状腺激素替代疗法的受试者有资格参与研究。● 接受胰岛素方案治疗且血糖控制良好的1 型糖尿病受试者有资格参与研究。● 仅有皮肤病表现的湿疹、银屑病、慢性单纯苔藓或白癜风受试者（例如，银屑病关节炎受试者不在此列）若符合以下所有条件，则有资格参与本研究：o 皮疹必须覆盖<10%的体表面积。o 基线时疾病控制良好，并且仅需低效局部糖皮质激素治疗。o 过去12 个月内未出现需要补骨脂素+紫外线A 照射、甲氨蝶呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服糖皮质激素治疗的基础疾病急性加重。；34.有特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或筛选期胸部CT 扫描发现活动性肺炎的证据● 允许照射野有放射性肺炎（纤维化）病史的受试者入组。；35.研究治疗开始前3 个月内，根据纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验或TB 血液检查阳性结果，已知患有活动性结核病（TB），并经胸部X 线检查阳性结果证实。● PPD 皮肤试验或TB 血液检查结果呈阳性但胸部X 线检查结果呈阴性的受试者有资格参与本研究。；36.目前接受HBV 或HCV 抗病毒治疗。；37.研究治疗开始前4 周内或5 个药物消除半衰期内（以时间较长者为准）接受过全身性免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白介素-2 [IL-2]）。；38.治疗开始前4 周内或5 个药物消除半衰期内（以时间较长者为准）或帕博利珠单抗治疗期间接受过全身性免疫抑制剂治疗（包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[TNF]-α 药物），以下情况除外：● 经医学监查员确认后，接受急性低剂量全身性免疫抑制剂或一次性脉冲剂量的全身性免疫抑制剂（例如，用于治疗造影剂过敏的 48 小时糖皮质激素给药）的患者有资格参与本研究。● 接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘，或接受低剂量糖皮质激素治疗直立性低血压、垂体功能减退或肾上腺功能不全的患者有资格参与本研究。；39.≥2 级外周神经病变。；40.已知对mFOLFIRINOX 的任何成分有超敏反应。；41.已知完全二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷，包括导致DPD 缺陷的DPYD 基因位点纯合或复合杂合突变。；42.研究治疗开始前4 周内接受过溴夫定、sorivudine 或其化学结构类似物（DPD 抑制剂）治疗。；43.未控制的高钙血症（例如，离子钙>1.5 mmol/L 或校正血清钙> 11.5 mg/dL [2.9mmol/L]）或需要继续使用二磷酸盐或地舒单抗治疗的症状性高钙血症。；

复旦大学附属肿瘤医院

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