近年来，人工智能技术强势进军新药研发领域，持续为行业注入新的活力。新药研发成功率低、成本持续走高，人们对新技术、新方法的热切需求以及资本的热烈吹生了一大批明星AI制药公司。在国外，以Schrodinger、AbCellera、Relay、Recursion和Exscientia等为代表的多家AI制药公司已在美国纳斯达克敲钟上市；药融云数据显示，国内的AI+制药的公司主要有：英矽智能、晶泰科技、湃隆生物、望石智慧、冰洲石、阿尔脉、普美瑞、百奥智汇、宇道生物、锐格医药、星亢原、腾迈医药、胜普泽泰、信华生物、红云生物、燧坤智能、未知君、METiS、索智生物、康迈迪森、大湾生物、智化科技、慧壹科技、费米子、英飞智药、新合生物、百图生科、水木未来、科辉智药、深度智耀、德睿智药、亿药科技、星药科技、天鹜科技、深势科技、云昇医药、岸阔医药、海优生物、希格生科、双运生物、寻百会、元启生物、西湖制药、奥睿药业等等，其中不少企业也已获得了数千万甚至上亿美元的融资。
在新冠疫情爆发早期，AI制药公司AbCellera因与礼来合作开发新冠肺炎中和抗体LY-CoV555（Bamlanivimab）而为人所知。LY-CoV555是全球首个进入临床阶段的新冠病毒中和抗体，并于2020年11月获美国FDA的紧急使用授权（EUA）。值得一提的是，该抗体是在2020年10月向FDA提交EUA申请，从提交到获得授权不过一个月。
Bamlanivimab基本信息
截图来源：药融云全球药物研发数据库
这家总部位于加拿大温哥华的AI制药公司曾被国外行业媒体Fierce Biotech评为2020年度“生物技术猛公司”15强之一，理由是该公司助力开发出第一款抗SARS-CoV-02病毒的抗体药物，及其在加快更广泛的药物发现方面的贡献。2020年12月，AbCellera在纳斯达克上市（AI生物药平台AbCellera提交纳斯达克上市申请，拟募资2亿美元）（股票代码：ABCL），筹得总额高达5.55亿美元的资金，创下2020年生物技术十大IPO之首。
对于自身定位，该公司的CEO Carl Hansen曾表示，AbCellera并不是一家典型的biotech，而是一个加快生物制药公司研发进程的“药物发现引擎”（注意，不是成功率）。该公司认为，通向更美好未来的最可靠途径是通过技术进步，而新的技术前沿正位于计算、工程和生物学的交叉之处。
AbCellera通过搜寻、解码并分析天然免疫系统以寻找治疗性抗体，其全栈、AI驱动的药物发现平台整合了工程、微流控、单细胞分析、高通量基因组学、机器学习和大数据科学等前沿技术。“全栈”（full-stack）用通俗的话理解就是“全干”，该公司认为当前行业内技术水平参差不齐、方法较为分散，制约了抗体药物发现的进程，因此希望通过大规模集成的团队与技术，构建一个技术最先进的抗体发现引擎。
目前，AbCellera与各种类药物开发商合作，从大型制药公司到小型生物技术公司，帮助解锁新靶点与下一代药物模式，加快药物开发进程，并降低成本，涉及的疾病领域包括肿瘤学、神经科学、免疫学、眼科学、感染性疾病、皮肤病学等。
▲AbCellera部分合作企业
截至2021年12月31日，AbCellera共有36家合作伙伴，已积累了156个药物开发项目；截至2022年2月24日，已进入临床阶段的项目累计达到5个，如下图所示：
其中包括与礼来共同开发的新冠中和抗体Bamlanivimab（LY-CoV555）、Bebtelovimab（LY-CoV1404）。这两款药皆是针对新型肺炎冠状病毒感染(COVID-19)，且皆已获批在美国上市。
截图来源：药融云全球药物研发数据库
石药集团附属子公司NovaRock Biotherapeutics（上海新石生物医药有限公司）的IL-23p19抗体NBL-012（目前正在开展针对自身免疫性疾病，如银屑病、化脓性汗腺炎等的1期临床试验）、Claudin18.2抗体NBL-015（临床试验申请已获获国家药监局批准，用于治疗Claudin18.2阳性表达的晚期实体瘤）；
以及与兽用蛋白质疗法先驱Invetx合作开发的IVX-01。
技术平台
AbCellera创建的AI驱动抗体发现平台集成了前沿的硬件、软件与湿件。公司运用微流控技术开创了纳升数量级的单细胞抗体筛选方法，其工作流包含专有的免疫学方法，包括Trianni转基因小鼠套件、优化的分子生物学研究方案，以及专有的蛋白质工程技术。下图为AbCellera公司的技术栈与工作流程。
AbCellera平台的计算引擎Celium结合了软件、人工智能和可视化工具来挖掘、组织、计算、交互式探索每个抗体发现工作中产生的海量多维数据集。不过，与许多基于AI的药物发现方法不同的是，Celium可利用真实世界的数据不断进行改进，利用in silico计算反复为湿实验提供指导，反之亦然。这一过程的产出并不是仅仅的理论预测，而是能够发现已经过自然优化的真实分子。
AbCellera的技术栈可分为5项关键功能：
Source——为不同靶点生成高质量的抗体库
AbCellera集成了多物种筛选能力、基因工程小鼠技术以及优化的免疫学技术，以生成多样化、高质量的天然抗体库。
其单细胞筛选与Rep-Seq能力可以支持在任何宿主物种和任何免疫组织中开展抗体发现工作，绕过了传统的抗体筛选方法对啮齿类物种的限制。其中，源自骆驼科动物（如美洲驼、羊驼）的纳米抗体（VHH）因其体积小、与新的表位结合的能力等而备受关注，并易于设计为下一代疗法，包括多特异性抗体和细胞疗法。
2020年11月，AbCellera收购Trianni公司，获其人源化啮齿动物平台，包括转基因小鼠，以开发新型下一代动物模型，并结合免疫、单细胞筛选、免疫组库分析和蛋白质工程技术，在广泛的靶点范围内，为药物研发过程中下一代全人源抗体的发现与开发提供灵活和协同的优势。
同时，该公司还开发了一套经过优化的免疫学技术，结合深度筛选的能力，以克服不同物种和难成药靶点的挑战，并针对难以表达或纯化为可溶性抗原的靶点开发了一套基因免疫方法，这对于高价值膜蛋白靶点（包括GPCR和离子通道）的发现具有特别的优势。2021年9月，AbCellera收购生物技术公司TetraGenetics，获其专利生成重组人离子通道和其他跨膜蛋白平台。
Search——单细胞微流控筛选，以高通量和高特异性探索多样性的抗体，并分离出能够产生目标特异性抗体的细胞
该公司开发了一种纳升数量级的单细胞微流控筛选技术，为抗体反应提供所需的高灵敏度、高分辨率、以及可扩展的深度检索。其微流控设备将25.6万个单细胞分析腔室集成在一个体积约为一张信用卡两倍的芯片上，大约比传统台式实验中占用的体积小10万倍。该设备使用专有的高通量成像仪器进行操作，包含定制机器人、流体控制、软件系统，以及AI成像分析。
▲针对抗体反应的筛选方法
基于AI的图像算法可以对这些单细胞分析腔室的图像进行实时分析，并识别出可产生特定抗体的细胞。
▲微流控筛选试验的示例
该微流控技术平台具有独特优势：每次仪器运行可筛选超过50万个细胞的通量；可在一天时间内在单细胞水平上从免疫细胞中筛选出可产生特定抗体的细胞；抗体筛选的范围广泛；可在蛋白质和细胞靶点上进行筛选；可在任何物种和组织中筛选抗体。
Decode——自动化单细胞测序和RepSeq（Repertoire sequencing），解码选定抗体的基因序列，并利用免疫应答中存在的相关序列扩大抗体多样性
AbCellera将纳升数量级的微流控单细胞筛选平台、自动化单细胞抗体测序以及抗体免疫组库测序相结合以对抗体反应进行深度的分析和功能解析。2018年，AbCellera收购Lineage Biosciences，获其RepSeq专利。RepSeq使用高通量测序对一个样本的重链和轻链抗体基因进行近乎全面的分析。将单细胞分析和RepSeq结合可在一次实验中将候选治疗性抗体的数量扩大10倍以上，候选药物的数量从数百增加到数千。
▲抗体谱系图
Analyze——高通量克隆、表达和生物分析，收集每个选定抗体的相关治疗特性数据，以生成大型多维数据包，并应用计算来选择最有潜力的先导抗体分子
公司构建了一个高通量的抗体生成和表征管线，为每一个候选抗体分子生成高维度的数据云，并与经过优化的分子生物学试验、专有的表达载体以及机器人技术，以实现重组抗体的快速克隆、表达和纯化。同时，为了对复杂的抗体数据进行分析，该公司构建了一个名为Celium的计算引擎，将数据收集、标准化和存储与一套计算工具和一个交互式可视化界面相结合，使科学家能够快速探索和解析复杂的抗体数据集。
▲Celium重链和轻链配对详细视图
▲Celium链ID克隆和RepSeq谱系视图
Engineer——高级计算蛋白质工程工具包，使用更广泛的抗体反应和分子工程信息来优化和重新设计先导抗体分子以进行开发
AbCellera专有的OrthoMab双抗平台是一种经过临床验证的蛋白质工程技术，其关键创新点在于一组使用分子结构建模计算设计的专利DNA突变，这些突变确保了抗体链的正确配对。OrthoMab平台能够使用行业标准工艺以高产量和高纯度制造双抗药物。该资产由AbCellera于2020年7月收购Duallogics,LLC而获得。
▲专利的OrthoMabDNA突变
未来制造计划
对于未来，AbCellera计划在2021年至2024年间将公司业务从目前的抗体发现领域延申到GMP/CMC制造，服务范围从药物发现阶段，覆盖到IND阶段。该公司计划在3至4年内建造一个20万平方英尺的的制造设施，以支持细胞系开发、项目推进已经治疗性抗体的GMP制造。为了支持这项工作，2020年4月该公司从加拿大政府获得了高达1.756亿加元（1.256亿美元）的融资承诺。除此之外，AbCellera还在继续拓展其技术栈的广度和深度，催生更多协同效应。
商业运营
目前，AbCellera营业收入主要来自（1）上游的技术访问以及研究成果的交付；（2）临床及商业里程碑形式的下游付款；（3）治疗性产品净销售额的特许权使用费收入。此外，该公司还关注其他投资机会。
▲与AbCellera建立合作的制药和生物技术公司
时间：截至2021年12月31日
2022年2月24日，AbCellera披露2021全年业绩，公司当前业务主要分布于美国与欧洲，2021年公司总收入3.752亿美元，同比增长61%；其中包括3.35亿美元的里程碑付款和特许权使用费收入、1907.6万美元的合作研发收入，以及2077.8万美元的license收入；公司净收益为1.535亿美元，同比增长29%；截至2021年12月31日，公司拥有现金、现金等价物以及有价证券合计超过7.2亿美元。
2021全年研发支出6210万美元，同比翻倍；销售和营销费用690万美元；一般及行政费用4180万美元。
此外，2021年公司新增加了53个药物开发项目，截至2021年12月31日累计达到156个开发项目，比2020年底的103个项目增加了51%。
以下为持有AbCellera股份大于5%的机构（截至2020年10月）：
值得一提的是，从财务表现上来看，AbCellera的业绩虽然获得了大幅增长，但这仍然主要由该公司与礼来公司合作开发新冠肺炎中和抗体的收入所驱动，2021年达到了3.343亿美元（包含里程碑收入和特许权使用费），而2020年为2.133亿美元。若除去这部分收入，该公司2020年剩余业绩仅为1990万美元，2021年为4090万美元。随着项目推进、人才队伍扩张，公司的各方面支出也在不断扩大。因此，AbCellera若想要继续保持业绩高速增长，则必须加快商业化落地，为后续的开发提供现金支持，并持续打磨技术平台，在日益激烈的抗体药物开发竞争中建立起独特优势。
图作者：Andrii Buvailo ，文章：AI Is Surging In Drug Discovery Market
参考：
NMPA/CDE；
药融云数据，https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
AbCellera招股书；
https://www.abcellera.com/；
https://www.fiercebiotech.com/special-report/fierce-biotech-s-2020-fierce-15；
https://www.fiercebiotech.com/biotech/AbCellera-tapped-by-lilly-for-its-covid-antibody-therapy-sets-ipo-terms-5b-valuation；等等。
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