小核酸行业发展历史较短，首款反义核酸药物于1998年获批上市，首款siRNA药物于2018年获批上市。目前，全球仅有十余款小核酸药物获批上市，除Spinraza作为孤儿药在中国获批上市外，尚无其他小核酸药物在国内获批上市。
小核酸药物相比现有小分子和抗体药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。2016年，lonis&Biogen开发的Spinraza，Sarepta Therapeutics开发的Exondys 51相继上市，拉开小核酸药物开始快速发展序幕。
根据沙利文统计，小核酸药物行业整体规模从2016年的0.1亿美金增长至2021年的32.5亿美金。根据Evaluate Pharma和BCG统计分析，预计2024年全球小核酸药物市场规模将会达到86亿美元。据药融云数据库，2022年小核酸药物领域投融资事件共发生10起（《2022年小核酸药物领域投融资盘点！融资最高一轮达4亿美元》）。
2022年小核酸药物领域投融资盘点
据2022年最新财报统计，全球上市小核酸药物营收合计已达到36.74亿美元。产品销售额排名如下：
根据Biogen最新财报，作为获批用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)儿童及成年患者的首款药物的Spinraza(nusinersen诺西那生)在2022年营收达到了17.94亿美元，同比下降5.83%，受到治疗SMA另外两种药物——诺华的Zolgensma和罗氏的Evrysdi（利司扑兰）的挤压，Spinraza营收下滑，但仍然占据小核酸药物营收鳌头，短期内位置不容撼动。
Spinraza是全球首个SMA治疗药物，于2016年12月获批上市，其高营收与它的定价密不可分。据美国国家生物信息中心官网显示，Spinraza在美国的标价为每次注射11.8万美元，这使得第一年的治疗成本为70.8万美元，之后每年为35.4万美元，是目前全世界上市的最贵的小核酸药物。在中国医药信息平台中显示，Spinraza注射液参考价格为69.7万一支。
Alnylam的Onpattro(patisiran)在上市小核酸药物市场规模营收中排名第二，全年营收5.58亿美元，同比17.5%。2018年，全球首个RNAi药物Patisiran（商品名：Onpattro）获得FDA 批准上市，该药物用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病，由 Alnylam公司开发。Alnylam2022年全球产品净收入达8.94美元。同比35%。作为批准的首款siRNA药物及首个非病毒给药系统的基因治疗药物，Onpattro在2021年实现净收入4.75亿美元，同比55%，相比21年，Onpattro的冲劲已经降低不少。
Sarepta的小核酸药物Eteplirsen(Exondys51）营收位列第三，2022年营收共5.1亿美元，同比增长12.33%。该产品是首个获批治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的药物，Eteplirsen含有30个核苷酸，序列为CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCT，并且经过PMO修饰，PMO核酸进入杜氏肌细胞的药物量是其他细胞的10倍以上。Sarepta Therapeutics今年实现净产品营收（不包括合作收入）为8.433亿美元，增长38%。目前Sarepta市值106亿美元左右，股价涨幅超过50%。
与Onpattro同样针对hATTR靶点的Tegsedi销量却不增反降。根据2022年公开年报来看，ionis的两款小核酸药物Tegsedi(inotersen) and Waylivra(volanesorsen)合计营收0.3亿美元，同比下降46%。
ionis的两款小核酸药物营收下降，除了市场被Onpattro瓜分，Tegsedi也有着自身的短板。TEGSEDI因为可能会导致血小板缺乏和急性肾炎而被黑框警告，因而在美国销售需要对病人进行持续的血尿监控。而Alynlam公司的ONPATTRO (patisiran)除了需要提前进行类固醇治疗外，并没有什么黑框警告。此外，其WAYLIVRA在欧盟的销售也需要常规的血液监控。
总 结
小核酸药物具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。近日有媒体报道，GSK放弃部分CGT疗法，重点发力小核酸药物领域。
国内也有不少企业布局，如圣诺制药 、瑞博生物、悦康药业（2021年收购天龙药业, 布局核酸药物研发平台）等；相关上游企业有兆维生物、吉玛基因等，小核酸药物CDMO公司有锐博生物、凯莱英和药明康德等。
参考资料：
各公司财报
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