66%修复率远超预期！刘如谦公司公布全球首个先导编辑临床试验成果；全球首款个体化CRISPR疗法问世，仅6个月开发完成

2024年4月29日，刘如谦教授创建的Prime Medicine公司宣布，其治疗慢性肉芽肿病（CGD）的先导编辑疗法PM359的IND申请已获得FDA的批准，将启动全球1/2期临床试验。这是全球首个采用先导编辑技术的疗法。

2025年5月19日，Prime Medicine宣布PM359在治疗CGD患者的首例人体临床试验中取得突破性进展，首次在人体中验证了先导编辑技术的安全性与有效性，为基因治疗领域注入强心剂。

在试验中，研究团队通过先导编辑技术成功纠正了患者NCF1基因中的致病突变，并将编辑后的造血干细胞回输体内，实现功能性修复。治疗后两周内，患者迅速完成嗜中性粒细胞和血小板的植入；更令人振奋的是，66%的嗜中性粒细胞恢复NADPH氧化酶活性，远超20%的治疗阈值，显示出卓越的编辑效率。这一临床数据标志着Prime Editing向实际临床应用迈出关键一步。

图片来源：Prime Medicine

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的80%以上。c-Met是一种受体酪氨酸激酶，在包括NSCLC在内的多种肿瘤中常发生异常高表达，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及进展。因此，c-Met被认为是NSCLC中具有重要潜力的靶向治疗标靶。

2025年5月14日，艾伯维（AbbVie）宣布其抗体偶联药物Emrelis（telisotuzumab vedotin，teliso-V）获FDA加速批准，用于治疗高c-Met蛋白过度表达的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者，这些患者此前已接受过系统性治疗。

Teliso-V是一种靶向c-Met的抗体偶联药物，载荷为微管蛋白抑制剂MMAE。它是首个获批治疗高c-Met过表达经治晚期NSCLC患者的疗法。此次批准基于LUMINOSITY二期试验数据，显示c-Met高表达患者总缓解率35%，中度表达患者23%。中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。

图片来源：abbvie

Elevidys是一款重组基因疗法，由Sarepta和罗氏联合开发。该疗法在2023年获FDA加速批准上市，用于治疗 4-5 岁且可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童，是首个获批用于DMD患者的基因疗法。

2025年5月16日，Sarepta Therapeutics在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上公布了EMBARK研究第二部分的新数据，进一步支持了Elevidys（delandistrogene moxeparvovec）的临床疗效。

ASGCT上公布的数据显示：治疗两年后，接受Elevidys的患者在多项运动功能指标上优于对照组。研究期间未发现新的安全性问题，且部分患者从第12周到第64周持续检测到微肌营养不良蛋白的表达和肌膜定位。

图片来源：Roche, Sarepta Therapeutics

频繁打鼾可能是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的迹象，会导致呼吸道阻塞和多种心脏并发症。40年来，OSA治疗几乎无进展，常规治疗效果有限，目前也尚未有针对OSA的药物获得批准。

2025年5月19日，Apnimed公司宣布，其口服新药AD109在3期临床试验中取得积极结果。该药用于治疗各类型OSA患者，经26周治疗后，呼吸暂停低通气指数（AHI）平均下降55.6%，显著改善血氧和病情程度。超五成患者病情减轻，22.3%达到完全控制标准，展现出良好的疗效和应用前景。

AD109是一款神经肌肉调节剂，它由atomoxetine（选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂）与aroxybutynin（抗毒蕈碱药物）联合构成，靶向控制呼吸道开放的神经通路，通过激活上气道扩张肌，在睡眠中维持呼吸通畅。AD109为睡前口服剂型，仅需每日一次、有望为OSA患者提供便捷、安全的治疗方案。

图片来源：Apnimed

基因编辑技术，尤其是CRISPR-Cas9系统，以其高效精准的基因改造能力，成为治疗遗传病的重要手段。传统基因治疗多面向广泛患者，而个体化CRISPR疗法则针对患者特定突变量身定制，提升了治疗的精准性和效果。随着技术进步，个体化基因编辑有望为罕见遗传病患者带来新的希望。

2025年5月15日，来自费城儿童医院和宾夕法尼亚大学医学院的研究团队在NEJM上发表了题为：Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease的研究论文，介绍了全球首款个体化CRISPR疗法的开发和治疗过程。

研究团队在6个月内开发出一款基于碱基编辑的个体化疗法，成功应用于一名患有CPS1缺陷症的婴儿。研究人员针对患儿特有突变，设计靶向引导RNA和新型碱基编辑器，并通过脂质纳米颗粒精准递送至肝细胞。疗法经动物验证后迅速转化为临床，治疗显著改善氨水平，神经发育正常，未见严重不良反应，初步显示良好安全性与疗效。

图片来源：NEJM

论文链接：

DOI: 10.1056/NEJMoa2504747

将完整基因精准整合入基因组，是基因编辑领域的一大挑战。CRISPR相关转座酶（CAST）可在无需切断DNA的前提下实现大片段插入，兼具安全性与特异性，具有广阔应用前景。然而，CAST在人类细胞中的整合效率极低，距实际应用仍有不小差距，亟需技术优化。

2025年5月15日，来自来自哈佛大学的刘如谦教授团队和哥伦比亚大学的Samuel H. Sternberg教授团队在Science上合作发表了题为：Programmable gene insertion in human cells with a laboratory-evolved CRISPR-associated transposase的研究论文。

研究团队通过进化优化CAST，联合开发出新型基因编辑工具evoCAST，大幅提升了其在人类细胞中的基因整合效率。evoCAST可在无需造成DNA双链断裂的前提下，将整个基因精准插入基因组特定位点，具备高效率、高特异性和良好安全性，支持大片段DNA的稳定表达。研究显示，其插入效率比天然CAST提高约420倍。

图片来源：Science

论文链接：

DOI:10.1126/science.adt5199

阿尔茨海默病（AD）是一种影响全球数千人的神经退行性疾病。研究表明，AD不仅损害大脑，还涉及肠道菌群失衡、心血管异常等全身性问题。因此，深入探索AD对全身不同细胞类型的影响，有助于更全面地理解其系统性机制。

2025年5月16日，来自贝勒医学院、得克萨斯儿童医院的研究团队在Neuron上发表了题为：Distinct systemic impacts of Aβ42 and Tau revealed by whole-organism snRNA-seq的研究论文。

研究团队构建了AD果蝇细胞图谱（AD-FCA），揭示了Aβ42和Tau蛋白对全身不同组织的差异性影响。结果显示，Aβ42主要影响神经系统，特别是感官神经元，并通过诱导内质网应激导致神经元易损性；而Tau蛋白则主要驱动外周组织衰老，影响脂肪代谢、消化功能和生殖能力。该图谱为理解AD的全身变化及脑-身相互作用提供了新视角，有助于发现新的生物标志物和治疗靶点。

图片来源：Neuron

论文链接：

DOI: 10.1016/j.neuron.2025.04.017

苯丙酮尿症（PKU）是一种由PAH基因突变引起的常染色体隐性肝病，导致苯丙氨酸代谢障碍。若不治疗，可能引发智力迟缓、小头症和癫痫。尽管现有疗法能控制病情，但学习障碍和注意力缺陷仍较常见，且显著影响生活质量。因此，开发可在肝脏中永久恢复PAH表达的根本性疗法尤为重要。

2025年5月20日，来自苏黎世大学的研究团队在Nature Biomedical Engineering上发表了标题为：Treatment of a metabolic liver disease in mice with a transient prime editing approach的研究论文

研究团队开发了一种基于瞬时先导编辑的基因治疗策略，通过脂质纳米颗粒递送先导编辑器mRNA和gRNA，在PKU小鼠中成功纠正致病突变，将血苯丙氨酸浓度降至治疗阈值以下。该策略无需同源重组，编辑效率高、脱靶率低，避免了病毒递送长期表达带来的免疫风险，为遗传性肝病治疗提供了更安全、灵活、适用范围更广的平台。

图片来源：Nature Biomedical Engineering

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41551-025-01399-4

  参考文献