2025 EHA口头 | 恒瑞创新药EZH2抑制剂SHR2554在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤中的关键研究结果公布

宋玉琴教授在EHA大会现场报告

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于成熟 T 淋巴细胞的高度异质性恶性增殖疾病，约占所有NHL病例的10%至15%。根据GLOBOCAN数据和结合既往一项中国报道，2022年中国新发PTCL患者约2万人^[2]。据2022年最新的WHO分型，PTCL包含多种病理亚型，结合国内流行病学研究结果，国内常见的是结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤-血管免疫母细胞型(nTFHL-AI)、外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)等^[2,3,4]。复发/难治性(R/R)PTCL无标准治疗方案，指南首先推荐参加临床试验^[5,6]。

Zeste基因增强子同源物2 (EZH2) 是多梳抑制复合物2的催化亚基，作为组蛋白甲基转移酶发挥作用。EZH2可催化组蛋白3赖氨酸27(H3K27me3) 的三甲基化，导致与细胞周期阻滞和分化相关的靶基因转录抑制或沉默^[7]。EZH2功能失调与多种癌症包括淋巴瘤和实体瘤相关，EZH2过表达在B细胞和T细胞淋巴瘤的许多亚型以及经典型霍奇金淋巴瘤中均有报道，因此EZH2也是淋巴瘤的表观遗传学潜在治疗靶点。

SHR2554是一种口服、选择性小分子EZH2抑制剂，对野生型和突变型EZH2均表现出强抑制性。为评估 SHR2554 在复发/难治性成熟淋巴肿瘤(包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤)患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步临床活性，开展了一项SHR2554首次人体、剂量递增、剂量扩展和临床扩展的多中心、2-PART临床研究(NCT03603951)。PART 1研究中，确定了 SHR2554的推荐剂量为 350 mg每日两次口服，并且研究结果初步显示出了 SHR2554对包括PTCL在内的多种淋巴瘤类型均表现出较强的抗肿瘤活性^[8,9]。因此继续开展PART 2作为SHR2554在R/R PTCL的单臂关键性研究，来进一步评估SHR2554在R/R PTCL患者中的疗效和安全性，本次EHA口头报告了此项研究的结果。

图1. SHR2554-101 PART 1研究中PTCL患者肿瘤缓解情况

该研究纳入了既往接受过化疗和至少一种其他获批药物治疗的R/R PTCL患者，给予SHR2554 350 mg每日2次口服治疗。研究的主要终点是独立审查委员会(IRC)根据Lugano 2014标准评估的客观缓解率(ORR)，主要终点的预设目标是ORR的95%置信区间(95% CI)下限应超过15%。次要终点包括缓解持续时间(DoR)、至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

图2. SHR2554-101 PART 2 研究设计

研究共纳入67例患者接受SHR2554治疗，包括37例(55.2%)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)，14例(20.9%)PTCL-NOS，7例(10.4%)间变性淋巴瘤激酶阴性的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL，ALK-)，4例(6.0%)结外NK/T淋巴细胞淋巴瘤鼻型(ENKTL-NT)，2例(3.0%)ALCL-ALK阳性(ALCL，ALK+)，1例(1.5%)单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤(MEITL)，2例(3.0%)其他亚型。既往中位治疗线数为2(范围，1-9)。所有患者既往均接受过化疗方案；此外，所有患者均接受过西达本胺或维布妥昔单抗治疗(西达本胺，59[88.1%]；维布妥昔单抗，21[31.3%]；同时接受过两种药物治疗，13[19.4%])。

表1. 患者基线数据

截至2024年12月20日，中位随访时间15.2个月，22例(32.8%)患者达到完全缓解，21例(31.3%)达到部分缓解，IRC评估的ORR为64.2%(95% CI，51.5-75.5)。在所有亚型中均观察到获益(ORR：AITL，70.3%[26/37]；PTCL-NOS，57.1%[8/14]；ENKTL-NT，50.0%[2/4]；ALCL，ALK-，42.9%[3/7]；ALCL，ALK+，50.0%[1/2]；MEITL，100%[1/1]；其他，100%[2/2])。在出现缓解的患者中，51.2%(22/43)的患者目前仍在缓解中，估计的中位DoR为18.7个月(95% CI，6.3-未达到[NR])。中位PFS为10.0个月(95% CI，3.7-15.7)，中位OS尚未达到。安全性整体可控。

图3. SHR2554治疗PTCL的疾病缓解情况

图4. SHR2554治疗PTCL的PFS结果

图5. SHR2554治疗PTCL的OS结果

本研究达到主要终点，SHR2554在R/R PTCL患者中表现出令人瞩目的有效性且安全性可控。目前一项对比SHR2554与西达本胺治疗R/R PTCL的随机对照3期临床研究正在进行当中(NCT06122389)，期待这项研究结果的公布为SHR2254治疗PTCL提供更多的数据支持。

参考文献：

[1]  Yuqin Song ,et al.A Pivotal Study of SHR2554, An Oral Inhibitor Against Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), in Relapsed or Refractory (r/r) Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL).2025 EHA Oral S246

[2]  李小秋,李甘地,高子芬等.中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002例分析[J].诊断学理论与实践,2012,11(2):111-115.

[3]  邓吉利,张晨,宋玉琴. 复发难治外周T细胞淋巴瘤治疗进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(01)：18-21.

[4]  Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720-1748.

[5]  T-Cell Lymphomas, Version 1. 2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

[6]  中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2025.

[7]  Cao, R.; Zhang, Y., The functions of E(Z)/EZH2-mediated methylation of lysine 27 in histone H3. Curr Opin Genet Dev 2004, 14, 155-164.

[8]  Yuqin Song ,et al.SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial.Lancet Haematol. 2022 Jul;9(7):e493-e503.       

[9]  Yuqin Song ,et al.Enhancer of Zeste Homolog 2 Inhibitor SHR2554 in Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma: Data from the First-in-Human Phase I Study.Clin Cancer Res. 2024 Apr 1;30(7):1248-1255.

声明：

1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。

2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。

3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。

撰稿：肿瘤中央医学事务部

排版：程梦真

责编：史松坡