OMA1与CAPN2：新药研发中的明星靶点首次进入临床试验引发关注，抗癌与神经保护双突破

在新药研发的漫漫征途中，药物首次进入临床试验，无疑是一个极具意义的重大里程碑。这背后意味着相关靶点已完成了基因表达、蛋白质结构和功能等多方面的生物学功能验证，极有可能在对应疾病的发病机制里扮演着关键角色，为攻克疾病带来新的希望。今天，就让我们一同深入了解几个在2月崭露头角、首次进入临床的重要靶点。

一、OMA1：线粒体健康的“守护者”与疾病治疗新靶点

OMA1是位于线粒体内膜的锌金属蛋白酶，由OMA1基因编码。它在维持线粒体动态平衡和应激响应方面发挥着核心作用。当细胞遭遇应激，如膜电位丧失或线粒体损伤时，OMA1就会被激活，它会切割线粒体融合蛋白OPA1的长亚型，抑制线粒体融合并促进裂变。不仅如此，OMA1还能降解DELE1和PINK1等蛋白，通过调控线粒体自噬和细胞凋亡，影响细胞的最终命运。比如在细胞凋亡过程中，Bax/Bak蛋白聚集激活OMA1，引发一系列反应，最终触发凋亡。

OMA1的表达与多种疾病紧密相关。在骨肉瘤中，OMA1高表达与肿瘤发生和肺转移有关，敲除它能抑制肿瘤生长；但在肺腺癌里，OMA1低表达却通过抑制PI3K/AKT通路，减少癌细胞增殖。此外，OMA1缺失的小鼠会出现肥胖、代谢异常和线粒体功能障碍，这表明它在代谢疾病方面也有着潜在的影响。目前，抗真菌药物环吡罗可诱导OMA1自裂解，抑制肿瘤发展；而某些激酶抑制剂却可能因激活OMA1引发心脏毒性。由此可见，OMA1不仅是线粒体质量控制的关键调节因子，更是多种疾病治疗的潜在重要靶点。

· BTM-3566：基于OMA1靶点的抗癌新星

BTM-3566是Bantampharma开发的OMA1小分子激动剂，它的出现为癌症治疗带来了新的曙光。BTM-3566能够诱导OMA1激活，进而使线粒体蛋白OPA1和DELE1裂解，激活HRI激酶，磷酸化eIF2a。eIF2a则调节综合应激反应(ISR)，根据细胞环境触发稳态适应或细胞凋亡，以此来对抗癌细胞。

BTM-3566的研究进展备受关注。它在2021年ASH会议上初次亮相，目前正在开展1期临床试验（NCT06792734），用于治疗复发/难治性成熟B细胞淋巴瘤，预计2026年初公布临床试验结果。

在抗癌效果上，BTM-3566表现十分亮眼。对具有高风险基因组改变（如Myd88突变和MYC、BCL2重排）的人类DLBCL PDX模型研究发现，100%的细胞系都有反应，8个PDX模型中有6个肿瘤完全消退。

在套细胞淋巴瘤方面，BTM-3566能抑制细胞增殖并诱导凋亡，且不受伊布替尼和维奈克拉耐药状态的影响。在不同的动物模型中，BTM-3566也展现出强大的实力，在CDX和多种耐药的PDX小鼠模型中，几乎能完全抑制肿瘤生长。

而且，BTM-3566不局限于血液瘤，在实体瘤如绒毛膜癌和食管癌中也有一定的肿瘤抑制效果，尽管效果不如血液瘤，但已经为实体瘤治疗提供了新的思路。

从商业化角度来看，弥漫性大B细胞淋巴瘤市场前景广阔。2023年，该市场规模达到39亿美元，预计到2034年将增长至52亿美元，2024 - 2034年期间的增长率 (CAGR) 为2.7%。套细胞淋巴瘤作为非霍奇金淋巴瘤的亚类，占比6％ - 8％。全球套细胞淋巴瘤治疗市场预计2024年达到25.3亿美元，并在2024 - 2034年以8.6%的复合年增长率扩大。

目前，在OMA1靶点的药物研发领域，Bantampharma处于领先地位，其研发的BTM-3566和BTM-3528为众多患者带来了新的希望。

二、CAPN2：隐藏在细胞深处的“多面手”靶点

CAPN2属于钙蛋白酶家族，是一种钙依赖性、非溶酶体半胱氨酸蛋白酶。它在细胞中身兼数职，是细胞骨架重塑与信号转导的“调节者”，通过有限蛋白水解作用，分解关键底物，调节细胞的结构和功能。在神经元领域，CAPN2参与神经元刺激诱导的CPEB3蛋白水解裂解，影响CPEB3靶标mRNA的翻译，与轴突退化密切相关。此外，它在肿瘤发生与转移过程中也扮演着重要角色，比如在胰腺癌中，CAPN2上调可通过Wnt/β-Catenin信号通路调节上皮间质转化，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

· AMX-0114：靶向CAPN2，为神经疾病带来希望

AMX0114是Amylyx开发的靶向CAPN2的反义寡核苷酸。它能靶向CAPN2蛋白酶活性位点中的一个外显子，通过RNase H介导的降解降低CAPN2 mRNA转录本的水平，从而减少细胞中功能性钙蛋白酶2蛋白的含量。

目前，AMX0114正在加拿大进行ALS（肌萎缩侧索硬化症）的1期临床试验（NCT06665165）。在多项研究中，AMX0114展现出了良好的治疗潜力。在诱导多能干细胞衍生的运动神经元模型中，预处理AMX0114后，再暴露于神经毒性化合物，结果显示它能显著降低细胞外神经丝轻链（NfL）水平，而NfL是中枢神经系统疾病中轴突损伤的生物标志物，这意味着AMX0114在减轻神经损伤方面效果显著。

在携带ALS相关TDP-43(M337V)突变的诱导多能干细胞衍生神经元模型中，AMX0114不仅改善了神经元的生存率，还降低了细胞外NfL水平。

在氧化应激诱导的神经细胞死亡模型中，AMX0114预处理的神经元在过氧化氢暴露下，细胞体面积保留率远高于对照组，显著抑制了CAPN2的活性，实现了有效的神经保护。

在商业价值方面，目前获批的ALS新药托夫生（Tofersen，QALSODY）已取得一定的销售成绩，2024年全球销售额达3200万美元。专业人士预计AMX0114峰值年销售额可达1.5亿美元。2023年，全球ALS治疗市场规模为6.673亿美元，预计2024 - 2030年将以5.8%的复合年增长率增长，其中药物治疗占比63.1%，干细胞治疗也在快速发展。

目前针对CAPN2靶点的在研药物仅6款，竞争相对不激烈，这也为AMX0114的发展提供了广阔空间。

结语

这些首次进入临床的靶点，无论是OMA1、CAPN2，还是基于它们开发的BTM-3566、AMX0114，都在各自的领域展现出了巨大的潜力。它们不仅为相关疾病的治疗带来了新的方向，也为医药市场注入了新的活力。让我们共同期待这些靶点和药物在未来能取得更多的突破，为患者带来更多的希望！

参考来源：

1. Shammas MK, Huang X, Wu BP, et al. OMA1 mediates local and global stress responses against protein misfolding in CHCHD10 mitochondrial myopathy. J Clin Invest. 2022;132(14):e157504. doi:10.1172/JCI157504

2. Bantampharma website

3. Coherent Market Insight

4. Grand View Research

5. Amylyx Website

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