一、武田制药TYK2抑制剂新药，治疗银屑病2期临床最终结果积极
2023年3月18日，武田制药（Takeda）宣布TYK2抑制剂新药TAK-279（原代号NDI-034858）治疗中至重度斑块型银屑病的2b临床试验达到主要终点和次要临床终点。本品被内部认定为一款BIC的TYK-2新药。
该临床共纳入259名患者，随机分配至5个组（含安慰剂）。具体而言：
武田制药将在新财年中启动该TYK2抑制剂新药中至重度斑块型银屑病3期临床。
二、60亿美元！创AI制药领域纪录的小分子交易
此前在2022年12月13日，武田制药宣布与AI药物发现公司Nimbus Therapeutics签署一项最终协议。根据该协议，武田制药将收购Nimbus在研的一款酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂NDI-034858。根据协议，武田将向Nimbus预付40亿美元的首付款，Nimbus将有资格获得高达20亿美元的潜在销售里程碑付款。此次交易总额高达60亿美元，成为AI制药领域最大的一笔交易之一，引起行业关注（《60亿美元！AI制药领域最大笔交易，Nimbus创造小分子药物春天》）。
药融圈旗下药融云数据库www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz显示，目前该TYK2抑制剂新药正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。（在临床前研究中，NDI-034858表现出极强的选择性）
NDI-034858适应症研发现状
截图来源：药融云全球药物研发数据库
三、新药发现的通力合作
Nimbus Therapeutics也并非一家普通公司，而是背靠着AI制药领域的“顶流”Schrodinger薛定谔。2009年，Atlas Venture的合伙人Bruce Booth和Schrodinger的首席执行官Ramy Farid共同创立Nimbus Therapeutics（当时被称为Project Troubled Water），并大规模部署了Schrodinger的计算平台。Nimbus与Schrodinger的团队深度协作，将Nimbus的药物化学与Schrodinger的计算化学紧密结合，并共同开发了TYK2抑制剂新药——NDI-034858。因此，在武田制药与Nimbus官宣交易的当天，Schrodinger股价应声上涨了20.61%。另据Schrodinger披露，该公司将在此次武田制药与Nimbus的交易中获得总额为1.473亿美元的付款，其中与预付款相关的1.113亿美元已在2023年2月收购完成后获得。
NDI-034858药物研发信息（部分）
截图来源：药融云全球药物研发数据库
JAK激酶家族的每个成员都包含一个激酶结构域（JH1）和一个假激酶结构域（JH2），JAK抑制剂靶向JH1结构域中的催化位点，该区域负责调控激酶的活性，但问题在于该区域在4个家族成员中几乎相同，难以筛选出高选择性抑制剂，从而导致脱靶副作用。
Nimbus与Schrodinger的团队最初的目标就是开发靶向TYK2的JH1结构域的高选择性抑制剂，在保持或改善临床活性的同时避免JAK抑制剂普遍存在的脱靶副作用。
从苗头化合物到先导化合物优化，团队使用了Schrodinger基于物理的计算平台发现了针对TYK2的JH1结构域的选择性抑制剂，这是药物发现史上第一次在程序中大规模使用自由能微扰（FEP+）。
图 | 自由能计算实现TYK2 JH1结构域抑制剂选择性的突破
而与此同时，百时美施贵宝（BMS）的出版物证实，开发高选择性的TYK2抑制剂可以通过靶向变构位点（JH2结构域）来实现，Nimbus与Schrodinger的团队认为这是一个有力的生物学验证，于是迅速将开发重点转向选择性结合TYK2的JH2结构域并破坏激酶活性的变构抑制剂。
这一次，团队首次推出了FEP+建模的创新，并在三个月内发现了皮摩尔级核心。总体来说，团队使用FEP+对超过13000种化合物进行了计算评估（如果通过实验通常需要5年以上时间），使得团队能够同时分析多个化学系列，并使用基于物理的技术优化化合物的类药特性，同时保持皮摩尔效力。最终，开发出了化合物NDI-034858。Nimbus的CEO Jeb Keiper曾在一次采访中表示，Nimbus开发的TYK2抑制剂比BMS的药物更具选择性，且聚焦于相当低的剂量。
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
参考：
NMPA/CDE；
药融云数据库vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官方）；
https://www.nimbustx.com/；
https://www.nimbustx.com/2022/11/30/nimbus-therapeutics-announces-positive-topline-results-for-phase-2b-clinical-trial-of-allosteric-tyk2-inhibitor-in-psoriasis/；
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-completes-acquisition-of-nimbus-therapeutics-tyk2-program-subsidiary；
银屑病重磅氘代新药TYK2出炉，疗效完胜阿普斯特/安慰剂|https://mp.weixin.qq.com/s/91EoxkHDuSXsLkQwKMo8Gw；
武田60亿美元买的药，其实是AI设计的？|https://mp.weixin.qq.com/s/tFguP9Cfpo_nlO1nJclF2A；
原创| Nimbus大阅兵|https://mp.weixin.qq.com/s/FEFLxUREuX5nTAjPvtmRNw；等等。
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