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60亿美元!AI制药领域最大笔交易,Nimbus创造小分子药物春天

药融圈
1442
1年前



低垂的果实并不是被摘完,而是被摘下后才被认为是低垂的果实。对于难成药靶点,期待更多技术的出现和企业的入局,为行业进步注入前进动力。


一、AI制药领域又现重磅交易




2022年底,AI制药领域又出现一笔重磅交易。12月13日,武田制药宣布与AI药物发现公司Nimbus Therapeutics签署一项最终协议。根据该协议,武田制药将收购Nimbus在研的一款酪氨酸激酶2(TYK2)变构抑制剂NDI-034858。根据协议,武田将向Nimbus预付40亿美元的首付款,Nimbus将有资格获得高达20亿美元的潜在销售里程碑付款。2023年2月,武田制药宣布已完成此次收购,NDI-034858的研发代号改为TAK-279

此次交易总额高达60亿美元,成为AI制药领域最大的一笔交易之一,引起行业关注。交易标的NDI-034858(TAK-279)号称是潜在的best-in-class TYK2抑制剂,药融圈旗下药融云数据库vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz显示,目前该药正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。

截图来源:药融云全球药物研发数据库

2022年11月,Nimbus Therapeutics宣布NDI-034858治疗中度至重度斑块状银屑病的2b期临床试验获得阳性顶线结果,达到主要疗效终点。与安慰剂相比,治疗12周后,达到PASI-75(根据银屑病面积和严重程度指数测量,皮损改善75%)的患者比例在统计学上显著增加,该研究还达到了其他研究终点,安全性与其他领先的TYK2变构抑制剂一致,该研究支持NDI-034858在新型TYK2变构抑制剂中的best-in-class潜力。据武田制药透露,TAK-279(NDI-034858)针对银屑病的3期临床试验将在2023年启动,除了银屑病之外,该药也正在开展针对银屑病关节炎的2b期临床试验。


二、60亿美元背后,计算与药化的紧密协作



为何Nimbus的这款TYK2变构抑制剂能吸引武田制药豪掷60亿美元?

TYK2是JAK激酶家族成员之一,其他成员包括JAK1、JAK2和JAK3。JAK激酶家族介导的JAK-STAT通路参与多个细胞因子与炎症通路的调节,曾是药物研发的热点,但这种广泛性也正是其弱点,由于其不仅参与免疫调节,还要参与脂质代谢、造血等多种重要生理功能,因此目前的泛JAK抑制剂容易诱发血栓、感染、心血管事件等脱靶副作用,安全性备受争议。

而相比之下,TYK2主要负责参与促炎细胞因子IL-12、IL-23和1型干扰素(IFN)的信号传导,与多种免疫介导的疾病有关,但对其他细胞因子干扰较小,因此被认为是潜在更安全的靶点。2022年9月,美国FDA批准首款TYK2抑制剂,百时美施贵宝的Sotyktu(Deucravacitinib)用于中至重度斑块型银屑病,且与JAK抑制剂不同,Sotyktu并未被FDA标记黑框警告。BMS预测该药在2029年的销售额将达到40亿美元。此前,Sotyktu已在临床试验中击败了银屑病常用口服疗法,安进的Otezla®(阿普米司特)。


也许是看到了TYK2抑制剂背后的巨大潜力,当Nimbus Therapeutics在11月底宣布了NDI-034858的2b期临床积极结果,武田制药便在12月迅速与Nimbus达成了协议。

截图来源:药融云投融资数据库

此次交易可以说是AI制药领域的里程碑事件,不过Nimbus Therapeutics也并非一家普通公司,而是背靠着AI制药领域的“顶流”Schrodinger薛定谔。2009年,Atlas Venture的合伙人Bruce BoothSchrodinger的首席执行官Ramy Farid共同创立Nimbus Therapeutics(当时被称为Project Troubled Water),并大规模部署了Schrodinger的计算平台。Nimbus与Schrodinger的团队深度协作,将Nimbus的药物化学与Schrodinger的计算化学紧密结合,并共同开发了TYK2抑制剂NDI-034858。因此,在武田制药与Nimbus官宣交易的当天,Schrodinger股价应声上涨了20.61%。另据Schrodinger披露,该公司将在此次武田制药与Nimbus的交易中获得总额为1.473亿美元的付款,其中与预付款相关的1.113亿美元已在2023年2月收购完成后获得。

图 | Schrodinger(NASDAQ:SDGR)
截图自雪球

JAK激酶家族的每个成员都包含一个激酶结构域(JH1)和一个假激酶结构域(JH2),JAK抑制剂靶向JH1结构域中的催化位点,该区域负责调控激酶的活性,但问题在于该区域在4个家族成员中几乎相同,难以筛选出高选择性抑制剂,从而导致脱靶副作用。

Nimbus与Schrodinger的团队最初的目标就是开发靶向TYK2的JH1结构域的高选择性抑制剂,在保持或改善临床活性的同时避免JAK抑制剂普遍存在的脱靶副作用。

从苗头化合物到先导化合物优化,团队使用了Schrodinger基于物理的计算平台发现了针对TYK2的JH1结构域的选择性抑制剂,这是药物发现史上第一次在程序中大规模使用自由能微扰(FEP+)。

图 | 自由能计算实现TYK2 JH1结构域抑制剂选择性的突破

而与此同时,百时美施贵宝(BMS)的出版物证实,开发高选择性的TYK2抑制剂可以通过靶向变构位点(JH2结构域)来实现,Nimbus与Schrodinger的团队认为这是一个有力的生物学验证,于是迅速将开发重点转向选择性结合TYK2的JH2结构域并破坏激酶活性的变构抑制剂。

这一次,团队首次推出了FEP+建模的创新,并在三个月内发现了皮摩尔级核心。总体来说,团队使用FEP+对超过13000种化合物进行了计算评估(如果通过实验通常需要5年以上时间),使得团队能够同时分析多个化学系列,并使用基于物理的技术优化化合物的类药特性,同时保持皮摩尔效力。最终,开发出了化合物NDI-034858。Nimbus的CEO Jeb Keiper曾在一次采访中表示,Nimbus开发的TYK2抑制剂比BMS的药物更具选择性,且聚焦于相当低的剂量。


三、吉利德12亿美元合作



除了武田制药,Nimbus Therapeutics早在2016年就与吉利德建立了合作,交易总额高达12亿美元,吉利德获得Nimbus管线中的ACC(乙酰辅酶A羧化酶)抑制剂项目的全球开发和商业化权利,包括其主要在研药物NDI-010976(在吉利德的研发代码GS-0976,又名Firsocostat)。

ACC是参与脂肪从头合成的酶,其活性或基因表达增加可促进脂肪合成。药融圈旗下药融云数据显示,此前,Firsocostat已获得美国FDA授予的快速通道资格,用于非酒精性脂肪性肝炎。另据披露,吉利德正与诺和诺德合作开展FXR激动剂(Cilofexor)联合Firsocostat以及GLP1激动剂(司美格鲁肽)治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的2期临床试验。

截图来源:药融云全球药物研发数据库


四、研发管线聚焦难成药靶点



作为一家AI药物发现公司,Nimbus Therapeutics构建了一个基于结构的药物发现引擎。目标是针对那些经过充分验证与多种人类疾病有关但难以成药的靶点,开发新型小分子药物。Nimbus将前沿的计算技术与一系列定制的基于机器学习的预测建模方法相结合。在TYK2项目完成出售之后,Nimbus Therapeutics内部管线中还有5个在研项目,涉及癌症、炎症和自身免疫性疾病以及代谢疾病等。


其中,进展最领先的是HPK1项目NCT05128487。HPK1(造血祖细胞激酶1)是T细胞增殖信号传导以及树突状细胞活化的负调节因子,抑制HPK1可增强T细胞功能,即使在肿瘤免疫抑制环境中也表现出CD+8 T细胞功能增强,增加细胞因子的分泌,引起强大的抗肿瘤免疫反应,因此HPK1被认为是肿瘤免疫领域的高优先级靶点。

Nimbus Therapeutics采用了结合结构生物学、基于物理的计算化学和药物化学的综合方法,开发了可逆的、ATP竞争性的、高选择性HPK1抑制剂NCT05128487,临床前研究显示,无论是单一给药还是与免疫检查点抑制剂联用,Nimbus开发的HPK1抑制剂已在小鼠模型中显示出显著的肿瘤抑制能力。Nimbus已启动一项1/2期临床试验以评估NCT05128487在实体瘤患者中的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性。

AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)项目由Nimbus Therapeutics与礼来合作开发,AMPK是许多组织中能量感应和代谢稳态的关键调节因子,长期以来,AMPK的小分子激活剂被认为是治疗代谢失调的潜在方法。AMPK是一个复杂的异源三聚体,由α、β和γ亚基组成,β亚基存在两种亚型。Nimbus将结构生物学与计算化学方法相结合,筛选出具有亚型选择性的小分子AMPK三聚体激活剂

2022年10月,Nimbus Therapeutics宣布与礼来公司就AMPK小分子激活剂项目达成研究合作和许可协议。根据协议,Nimbus将负责该项目的临床前研究工作,礼来获得该项目在全球范围内的临床开发与商业化权利,Nimbus将获得礼来提供的研究资金和潜在的里程碑付款,总额高达4.96亿美元,并有资格获得未来全球净销售额的特许权使用费。

CTPS1(CTP合酶1)是嘧啶合成途径中的关键酶,被作为自免和癌症的靶点,其参与CTP的从头合成,而CTP是DNA、RNA和磷脂代谢的前体之一,对于淋巴细胞增殖至关重要。在激活的T细胞中,CTPS1水平显著升高,而缺乏CTPS1的原代T细胞则不会响应刺激并增殖。Nimbus Therapeutics使用了基于结构和计算化学方法识别出了针对CTPS1的高效小分子抑制剂,可减弱淋巴细胞增殖,有望为T细胞驱动疾病提供有效治疗方法。

Cbl-b(Casitas B谱系淋巴瘤原癌基因-b)是一种E3泛素连接酶,可引导免疫细胞信号传导所必需的蛋白质的降解,是抗肿瘤免疫应答的负调节因子,也是经过充分验证的免疫肿瘤学靶点。Nimbus Therapeutics正在寻求基于蛋白质结构的方法来识别并优化Cbl-b抑制剂,防止Cbl-b引起的免疫抑制,从而增强抗肿瘤免疫反应。

WRN(Werner解旋酶)是DNA复制和修复过程所需的解旋酶,经验证是微卫星不稳定(MSI)性肿瘤的一个合成致死靶点。Nimbus Therapeutics正在利用基于蛋白质结构的方法来识别WRN的活性位点和抑制剂,有望诱导MSI性肿瘤合成致死反应从而治疗疾病。


五、融资状况



从融资情况来看,Nimbus Therapeutics获得了不少顶级生命科学投资机构的支持,自2011年以来,该公司已获得超过4亿美元的私人投资,最近一次是在2022年9月获得1.25亿美元的融资。根据药融云数据库及企业公开信息,其主要投资者包括Access Biotechnology、Atlas Venture、贝恩资本、BVF Partners,以及礼来基金、辉瑞风投等。

图 | 截图自药融云数据库(仅供参考)


此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场


参考:
NMPA/CDE;
药融云数据库vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz;
FDA/EMA/PMDA;
相关公司公开披露(除标注外,正文图片均来自企业官方);
https://www.nimbustx.com/;
https://www.nimbustx.com/2022/11/30/nimbus-therapeutics-announces-positive-topline-results-for-phase-2b-clinical-trial-of-allosteric-tyk2-inhibitor-in-psoriasis/;
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-completes-acquisition-of-nimbus-therapeutics-tyk2-program-subsidiary;
https://www.biopharmadive.com/news/tyk2-inhibitors-jak-protein-startups-biotech/633635/;
https://www.biopharmadive.com/news/nimbus-venture-funding-psoriasis-tyk2/631667/;
https://extrapolations.com/selective-tyk2-inhibition-a-story-of-vision-and-perseverance/;
银屑病重磅氘代新药TYK2出炉,疗效完胜阿普斯特/安慰剂|https://mp.weixin.qq.com/s/91EoxkHDuSXsLkQwKMo8Gw;
武田60亿美元买的药,其实是AI设计的?|https://mp.weixin.qq.com/s/tFguP9Cfpo_nlO1nJclF2A;
原创| Nimbus大阅兵|https://mp.weixin.qq.com/s/FEFLxUREuX5nTAjPvtmRNw;等等。


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