新增24h用药循证 | 拓培非格司亭预防化疗相关中性粒细胞减少症的疗效与安全性研究

复星医药

2025/10/16

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感染非霍奇金淋巴瘤骨痛拓培非格司亭腹腔感染

研究背景

化疗常用于非髓系肿瘤，伴有严重的骨髓抑制，导致中性粒细胞减少和感染的易感性增加。化疗诱导的中性粒细胞减少（CIN）和发热性中性粒细胞减少症（FN）是常见的化疗相关问题，可导致住院时间延长，费用增加，化疗剂量减少或延迟，最终增加死亡率。一项回顾性研究发现，非霍奇金淋巴瘤化疗后24-48小时使用拓培非格司亭可有效降低3/4级CIN的发生率，且具有良好的安全性，接受一级预防的患者获益更大。本回顾性研究的重点是验证拓培非格司亭在化疗给药结束后第2天（24小时后）给药的临床疗效和安全性。

研究设计

本研究为多中心、回顾性、队列研究，共涉及4家中心，分别为福建省肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、杭州市树兰医院和河南省肿瘤医院，均获得伦理委员会批准。数据收集期为2023年7月11日至2024年7月9日。根据入排标准，所有符合条件的患者均接受单次皮下拓培非格司亭给药2mg。根据给药时间将患者分为两组，一组在化疗后第2天（2nd组）服药，另一组在化疗后第3天（3rd组）服药。

最终，110例患者，共206个周期被纳入研究，并被分为第2天用药组（n=83, 161个周期）和第3天用药组（n=27, 45个周期）。

疗效评价标准

主要终点是化疗周期中3/4级中性粒细胞减少的发生率。
次要结局包括化疗周期内FN的发生率、抗生素使用率和感染发生率。
根据一级或二级预防、单周期或多周期用药等因素进行亚组分析。
对于安全性评价，方法包括记录不良事件和严重不良事件，并监测实验室检查，如常规血液检查、生命体征和体检结果。根据CTCAE 5.0对毒性分级进行总结。

研究结果

基线特征

本研究纳入110例患者，共206个周期被纳入研究，并被分为第2天用药组（n=83, 161个周期）和第3天用药组（n=27, 45个周期）。第2天组淋巴结转移率（25.30% vs. 74.70%）明显高于第3天组（3.70% vs. 96.30%），P=0.015，提示第2天组病程更晚期，发生CIN和FN的风险更高。其他基线特征，两组间基线因素无统计学差异。

主要终点-3/4级CIN发生率：第2天用药组与第3天用药组，组间疗效相当

两组3/4级CIN的发生率分别为5.59% （95% CI: 2.56%, 10.61%）和8.89% (95% CI: 2.42%, 22.76%)，P=0.284，组间疗效相当。

结果表明：患者使用拓培非格司亭预防后，第2天用药组与第3天用药组3/4级CIN的发生率相当，虽然第2天组在数值上更优，但两组差异无统计学意义。

次要终点-FN发生率：第2天用药组与第3天用药组，组间疗效相当

第2天组无FN病例，第3天组发生率为2.22% （95% CI: 0.06%, 12.38%）。

结果表明：患者使用拓培非格司亭预防后，FN的发生率相当，两组差异无统计学意义。

次要终点-感染、抗生素使用、挽救治疗：组间无差异

抗生素使用或感染发生率：第2天组（0%;95% CI: 0%, 2.29%）低于第3天组（2.22%;95% CI: 0.05%, 12.38%）。
需要抢救治疗的比例：第2天用药组为2.48% (0.68%, 6.36%)，第3天用药组为2.22% (0.06%, 12.38%)，P=0.852，需抢救治疗的患者比例相当。
结果表明：患者使用拓培非格司亭预防后，发生感染、使用抗生素或需要挽救治疗的患者比例相当，无显著差异。

亚组分析-一级预防或二级预防

① 一级预防即使用拓培非格司亭，对3/4级CIN的预防效果更好。

一级预防组（3/95）和二级预防组（10/111）3/4级CIN发生率分别为3.16% （95%CI: 0.65%, 9.23%）和9.01% (95%CI: 4.32%, 16.57%)， IRR为0.35 (95%CI: 0.14, 0.89， P=0.028)。
结果表明：与二级预防相比，一级预防即开始使用拓培非格司亭，对3/4级CIN的预防效果更好。

② 接受一级或二级预防的患者，第2天或第3天用药，3/4级CIN的发生率无差异。

使用拓培非格司亭进行一级预防的患者：第2天用药组与第3天用药组，3/4级CIN的发生率分别为2.82% （95%CI: 0.34%, 10.18%）和4.17% （95%CI: 0.11%, 23.22%），P=0.608，无显著差异。
使用拓培非格司亭进行二级预防的患者：在第2天用药组与第3天用药组，3/4级CIN的发生率分别为7.78% （95%CI: 3.13%, 16.03%）和14.29% （95%CI: 2.95%, 41.75%），P=0.267，无显著差异。
结果表明：患者接受拓培非格司亭进行CIN预防时，无论是一级预防还是二级预防，第2天还是第3天用药，对3/4级CIN的发生率无显著影响。

亚组分析-单周期或多周期：无论单周期或多周期用药，第2天用药组与第3天用药组3/4级CIN的发生率无显著差异

将最终纳入研究的110例患者（共206个周期）按照用药周期数分类，并按照2nd组与3rd组不同用药时间，进行亚组分析。

单周期用药中：第2天用药组与第3天用药组的3/4级CIN发生率分别为8.00% 和23.08%，虽然第2天用药组发生3/4级CIN的风险相对较低，但差异不显著。
多周期用药中：第2天用药组与第3天用药组的3/4级CIN发生率分别为5.15% 和3.13%，存在差异，但3/4级CIN的发生率相似。
结果表明：无论单周期或多周期用药，第2天用药组与第3天用药组3/4级CIN的发生率无显著差异。

亚组分析-用药后ANC变化

① 给药后，第2天用药组与第3天用药组患者的ANC均迅速升高，且整个化疗周期内ANC维持在正常范围内。

给药后，两组患者的ANC均迅速升高。第2天用药组在5天内达到顶峰（超过10×10⁹/L），第3天用药组在9天内达到顶峰（接近10×10⁹/L），随后，ANC逐渐减少。23天后，第2天用药组的ANC约为5×10⁹/L，第3天用药组的ANC约为3×10⁹/L（图2A）。给药后两组的平均ANC均升高（图2B）。

② 不同时间给予拓培非格司亭均可有效提高ANC，且多周期使用拓培非格司亭仍保持疗效。

与基线相比，第2天用药组：单周期用药患者ANC显著升高至正常水平（7.01±6.63 vs 4.71±2.76,P<0.003）；与单周期用药患者相比，多周期用药患者ANC虽有所下降，但仍显著高于基线（6.54±5.37 vs. 4.71±2.76,P < 0.004），表明重复、多个周期使用拓培非格司亭仍保持疗效。
与基线相比，第3天用药组：单周期用药患者与多周期用药患者ANC无显著差异，可能与较高的ANC基线值有关。
单周期或多周期用药：无论单周期用药还是多周期用药，第2天用药组与第3天用药组ANC均无显著差异（7.01±6.63 vs 6.53±5.14,P = 0.593; 6.54±5.37 vs 6.84±4.78,P = 0.75），提示不同时间给予拓培非格司亭均可有效提高ANC，且无显著差异。

安全性结果：患者耐受性良好

两组各1例患者报告骨痛，第2天组另有1例心房颤动（2级）、1例腹腔感染（2级）、1例炎症反应及皮疹，无严重不良事件（SAEs），所有不良反应均为1-2级。

研究结论

在高、中危患者中，第2天和第3天使用拓培非格司亭均可降低CIN和FN发生率、抗生素使用、感染发生率和抢救治疗率。ANC恢复到正常水平，无剧烈波动。一级预防在降低CIN方面比二级预防更有效。所有AE均为1-2级，未报告发生严重不良反应。因此可以考虑化疗后第2天或第3天用药，作为拓培非格司亭的用药循证补充，为目前临床应用场景提供依据。然而，这些结果需要在更大的样本中得到证实。

参考文献

Zheng et al. Telpegfilgrastim for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with high- or medium-risk non-myeloid malignancies: a multicenter, retrospective study. BMC Cancer

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