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MELATORCH研究数据首发公布，晚期黑色素瘤一线免疫治疗有望迎来新选择

君实医学君实医学
2024/09/26
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1587
国家药品监督管理局 PD-L1 上海君实生物医药科技股份有限公司 特瑞普利单抗 北京大学肿瘤医院



 2024 CSCO


2024年9月26日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在厦门盛大召开中，北京大学肿瘤医院郭军教授口头报告了特瑞普利单抗对比达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的III期MELATORCH研究详细结果，吸引众多学者关注和讨论。

MELATORCH研究是国内首个达成阳性结果的PD-(L)1抑制剂一线治疗晚期黑色素瘤的关键III期注册临床研究。研究由北京大学肿瘤医院郭军教授担任主要研究者，在全国11家临床中心开展。2024年8月，基于MELATORCH研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理了特瑞普利单抗用于不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗的新适应症上市申请。本届CSCO大会首发公布的研究详细数据显示：

  • 研究达到主要终点，与达卡巴嗪相比，特瑞普利单抗治疗显著延长患者无进展生存期（PFS），盲态独立中心阅片（BICR）评估的中位PFS 分别为2.3 vs. 2.1个月，疾病进展或死亡风险降低29.2%（HR=0.708；95% CI: 0.526-0.954），P=0.0209。研究者评估的PFS也显示出一致的获益，中位PFS分别为2.4 vs. 2.1个月，HR=0.673（95% CI 0.508-0.891）。

  • 无论基于BICR还是研究者的评估结果，特瑞普利单抗组的客观缓解率（ORR）均高于达卡巴嗪组，且缓解持续时间（DOR）较达卡巴嗪组显示出明显的延长趋势。

  • 与达卡巴嗪相比，特瑞普利单抗治疗组显示出明显的生存获益趋势。61.2%的达卡巴嗪组患者接受了特瑞普利单抗交叉治疗，两阶段法矫正交叉治疗后结果显示特瑞普利单抗组的总生存期（OS）较达卡巴嗪组明显获益，中位OS分别为15.1 vs. 9.4个月，HR=0.680 (95%CI：0.486-0.951)。

  • 特瑞普利单抗的安全性良好，与既往研究一致，未发现新的安全信号。


郭军教授在2024CSCO大会上报告MELATORCH研究结果 



研究背景

黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤癌类型，2022年我国新发黑色素瘤病例8789例，占全球病例的2.7%，但死亡病例达到5385例，占全球病例的9.2%1。近年来，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤治疗上已取得巨大成功，是目前国际上晚期黑色素瘤一线标准治疗方案，但目前我国晚期黑色素瘤一线免疫治疗药物有限，临床需求迫切。

2018年我国自主研发的抗PD-1单抗特瑞普利单抗获得NMPA批准用于既往全身系统性治疗失败的晚期黑色素瘤患者的治疗，改变了国内晚期黑色素瘤治疗格局，为众多中国患者带来了突破性的生存获益。为进一步评估特瑞普利单抗一线治疗我国晚期黑色素瘤的有效性和安全性，研究者开展了这项国内多中心注册III期临床研究。



研究设计

MELATORCH研究（NCT03430297）是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的Ⅲ期临床研究，纳入既往未接受过任何系统治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240 mg，iv，Q2W）或达卡巴嗪（1000 mg/m2，iv，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。达卡巴嗪组患者在研究者（INV）评估影像学进展后可交叉接受特瑞普利单抗治疗。主要终点为BICR评估的PFS（BICR-PFS）（根据RECIST v1.1标准）；次要终点包括研究者评估的PFS（INV-PFS）、ORR、DOR、OS和安全性等。



研究结果

自2018年2月至2023年4月，研究共有255例患者入组并进入全分析集（特瑞普利单抗组127例，达卡巴嗪组128例）。中位年龄为58.0岁，男性占比55.7%，62.7%的患者为肢端型黑色素瘤，89.4%的患者为BRAF野生型。两组患者基线特征均衡。


研究达到主要终点，特瑞普利单抗一线治疗黑色素瘤，全人群BICR-PFS显著获益

  • 截至2023年7月12日，中位随访时间为11.8个月。相较达卡巴嗪，特瑞普利单抗治疗显著延长BICR-PFS（中位PFS分别为2.3 vs. 2.1个月；P=0.0209），疾病进展或死亡风险降低29.2%（HR=0.708，95%CI：0.526-0.954）（图1）。次要终点INV-PFS也显示出一致的获益，中位PFS分别为2.4 vs. 2.1个月，HR=0.673（95% CI 0.508-0.891）（图2）。

图1. BICR-PFS分析

图2. INV-PFS分析

  • BICR-PFS亚组分析显示，除年龄外所有亚组（包括性别、基线ECOG 状态、M分期和黑色素瘤亚型等）中均观察到特瑞普利单抗组的PFS获益。 



特瑞普利单抗一线治疗黑色素瘤，明显提高ORR

  • 无论基于BICR还是研究者的评估结果，特瑞普利单抗组的ORR和DOR较达卡巴嗪组也均显示出获益。两组BICR和研究者评估的ORR分别为11.0% vs. 8.6%、12.6% vs. 9.4%；BICR和研究者评估的中位DOR分别为13.8 vs. 6.9个月、16.1 vs. 8.0个月（表1）。

表1. 其他次要有效性终点



特瑞普利单抗一线治疗黑色素瘤具有明显的OS获益趋势

  • 两组间的后续抗肿瘤治疗存在明显不均衡性（达卡巴嗪治疗组81.3%的患者接受了后续抗肿瘤药物治疗，而特瑞普利单抗组仅55.1%），矫正后续抗肿瘤治疗影响的OS敏感性分析结果显示，特瑞普利单抗组较达卡巴嗪组具有明显的OS获益趋势。针对61.2%的达卡巴嗪组患者接受了特瑞普利单抗交叉治疗，两阶段法矫正交叉治疗后结果显示特瑞普利单抗组的OS较达卡巴嗪组明显获益（中位OS分别为15.1 vs. 9.4个月；HR= 0.680）；矫正后续抗肿瘤治疗影响的逆概率删失加权法分析结果同样显示特瑞普利单抗组的OS明显获益趋势（图3）。

图3. OS敏感性分析



特瑞普利单抗安全性良好，未发现新的安全信号

安全性方面，特瑞普利单抗安全性良好，安全性特征与既往特瑞普利单抗研究一致，未发现新的安全信号。特瑞普利单抗组和达卡巴嗪组治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为92.1% vs. 95.2%，两组≥3级TRAE发生率分别为28.3% vs. 10.3%，两组常见的TRAE（发生率≥15%）如图4所示。

图4. 常见TRAE发生率（任一治疗组发生率≥15%）



研究结论

特瑞普利单抗一线治疗晚期黑色素瘤患者，相较于达卡巴嗪，显著延长PFS，降低疾病进展或死亡风险29.2%，且安全性良好。作为首个针对中国晚期黑色素瘤患者一线治疗的注册III期研究，本研究结果支持特瑞普利单抗作为晚期黑色素瘤一线治疗的新方案。


参考文献：

  1. https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf 

 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）  

特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。


特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年4月，香港卫生署药物办公室受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。

在国际化布局方面，2023年10月，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获批上市。2024年9月，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌的一线治疗获得欧盟委员会批准上市。此外，英国药品和保健品管理局（MHRA）受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。

声明

君实医学发布资料旨在满足医疗卫生专业人士的医学信息需求，仅作为医学和科研参考，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。君实生物不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本品。诊疗信息请咨询专业医生。


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