重磅突破！全球首款个体化CRISPR疗法出问世，完成首例临床治疗

云舟生物

2025/05/16

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尿素循环疾病云舟生物科技（广州）股份有限公司

近日，美国费城儿童医院（CHOP）与宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）联合研发并成功实施了全球首款个体化CRISPR基因编辑疗法，为一名患有严重代谢疾病的婴儿实施靶向治疗。这一突破性成果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），个体化精准医疗迈出关键一步，为超罕见病的治疗开辟了全新路径。

罕见代谢病亟需新疗法

患者KJ Muldoon目前仅9个多月大，出生后不久便被诊断患有氨基甲酰磷酸合成酶1缺乏症（CPS1D），一种极为罕见的尿素循环障碍病（UCD）。该病因肝脏缺乏CPS1酶，无法有效将蛋白代谢产生的氨转化为尿素并排出体外，导致患者体内氨浓度剧增，如果不及时进行治疗，可能导致脑损伤甚至死亡。

常规治疗需严格限制蛋白摄入并使用氮清除药物，但长期效果有限。肝移植是潜在的长期解决方案，但需等待患者年龄和健康状况稳定，期间持续存在高氨血症风险。KJ的危急病情迫使医疗团队寻求创新疗法。

（患者小KJ，图片来源：Nature）

定制CRISPR疗法的快速开发

面对时间和技术双重挑战，CHOP的Rebecca Ahrens-Nicklas博士与Penn Medicine的Kiran Musunuru博士带领国际团队，迅速启动个体化CRISPR疗法研发。研究团队选择使用“碱基编辑”（Base Editing, BE）这一新一代CRISPR工具，该技术可在不造成DNA双链断裂的前提下，精准将单个碱基突变校正为正常序列，显著降低脱靶风险和细胞毒性。

针对KJ独有的CPS1基因突变，团队在数周内完成了BE编辑工具的设计与优化，筛选出高效靶向的BE系统。随后，小鼠和非人灵长类实验进一步验证了编辑的特异性和功能恢复，显示肝细胞CPS1酶活性显著提升，且无明显基因组不稳定性。

在制剂开发上，团队遵循cGMP（现行药品生产质量管理规范）标准，采用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统将编辑工具精准送达肝脏。在FDA快速审评通道支持下，联合多家生物技术企业，团队在六个月内完成从概念验证到临床应用的转化，创下个体化基因疗法开发的速度纪录。

（疗法开发时间表，资料来源：参考资料1）

三轮治疗实现初步成效

2025年2月，KJ在CHOP接受了首次CRISPR-BE疗法输注，编辑系统通过LNP包装，经静脉注射方式定向进入肝细胞，并在体内特异性修复CPS1突变。后续两轮给药分别于3月和4月实施，旨在进一步提高编辑效率并增强酶活性恢复。治疗期间，KJ继续接受低蛋白饮食和氮清除药物，医疗团队根据实时监测的血氨和肝功能数据，动态调整药物剂量，确保疗效与安全性的平衡。

《新英格兰医学杂志》发表的研究显示，三次给药未引发严重副作用，初步验证了BE疗法的安全性。团队制定了严密的长期随访计划，定期评估BE的基因稳定性、CPS1酶功能及潜在迟发性风险，为后续“N-of-1”疗法提供了监测范例。

（KJ接受治疗前后的生物化学指标变化，资料来源：参考资料1）

CRISPR-BE治疗取得了显著的生理改善效果。首次给药后，KJ已可耐受接近正常婴儿标准的蛋白摄入量，血氨水平稳定控制。第二与第三次治疗进一步提高了CPS1酶活性，使氮清除药物依赖显著降低。更重要的是，KJ在感染鼻病毒等常见病原体时未出现氨中毒，说明其代谢系统已获得功能性恢复。截至2025年4月，KJ体重增长正常，达到重要发育里程碑，已可独立坐起并参与家庭日常生活，这对于患有严重UCD的婴儿而言，是极为罕见的正向转变。

个体化疗法的里程碑

KJ的治疗案例具有里程碑意义，不仅首次在婴儿中成功实施BE治疗，更首次证明了单人定制CRISPR疗法的可行性。与传统CRISPR-Cas9系统相比，BE具备更低脱靶率和更温和的编辑机制，在针对肝脏等重要器官的治疗中具有独特优势。

此外，该项目充分展示了“研发—监管—产业”高效协同的潜力，FDA的快速审批机制，多家技术企业的实时支持，医疗团队的跨学科合作，共同推动个体化疗法在极短时间内实现临床转化，为未来类似疗法的开发提供了可复制的路径。

未来仍面临挑战

尽管CRISPR-BE治疗初步展现出良好的疗效与安全性，研究团队强调该疗法仍处于早期阶段，尚不能定义为“治愈”。CPS1酶功能恢复的稳定性尚需通过更长周期随访和生物标志物（如尿素生成速率）进行定量评估，且需警惕潜在迟发性风险，如肝细胞突变或免疫反应。

此外，KJ所接受的治疗完全依赖其独特突变位点，具有高度个体化属性，几乎无法直接应用于其他患者。虽然“为一人定制”的模式展现出极高精准度，但也伴随巨大的开发成本、紧迫的时间周期和复杂的资源配置，短期内难以规模化推广。

KJ的成功案例验证了基于单人突变定制基因编辑的可行性与安全性，为数百万罕见病患者带来希望。这一成功模式对生物医药行业提出新的挑战，也激发出创新的合作机制与商业逻辑。未来，如何将这一模式拓展至更多疾病领域，构建高效、可持续的个体化治疗体系，将成为科研界与产业界共同努力的方向。

参考资料：

1、Ahrens-Nicklas, R. C. (2025). Treatment of a Single Patient with a Personalized CRISPR-Based Therapy. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2504747

2、Ledford, H. (2025). World’s first personalized CRISPR therapy given to baby with genetic disease. Nature. DOI: 10.1038/d41586-025-01496-z

3、Penn Medicine. (2025, May 13). World's first patient treated with personalized CRISPR gene editing therapy at Children’s Hospital of Philadelphia [News release].

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