2021年6月10日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，百时美施贵宝双免疫疗法获得药品批准文号。
自此，伊匹木单抗成为中国首个获批上市的CTLA-4抑制剂，获批适应症：伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗初治的不可切除的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。
一、什么是CTLA-4抑制剂？
与大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不同，PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断机制，实际上应属于免疫正常化治疗。然而CTLA-4抑制剂往往带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，因此往往带来更多的毒副作用。
2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP. Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应。
CTLA-4，又名CD152，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。
CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径：
通过与CD28竞争性地结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号；
降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。
此外，CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg，激活TCR。
二、关于伊匹木单抗
2011年4月，伊匹木单抗作为首个CTLA-4抑制剂在FDA获批上市，至今全球仍然只有一款CTLA-4抑制剂成功上市。自此，针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球。
伊匹木单抗的上市时间早，临床应用方面却是PD-1/PD-L1后来居上，目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面，即伊匹木单抗单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。
虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中却发挥了重要作用，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），起到放大后者的抑瘤作用。
据统计，伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，应用人群主要为对PD-1抗体敏感的肿瘤，例如黑色素瘤、dMMR大肠癌、肾透明细胞癌和高肿瘤突变负荷（TMB）的NSCLC等。
目前，I-O联合方案的优势如下：能够提高有效率，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；不但在初次疗效评价就出现完全缓解(CR)，而且伴随治疗时间的延长，CR率不断升高。
三、关于此次中国获批的适应症相关临床研Checkmate 743
CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，入组605例既往未经治疗的、不可切除恶性胸膜间皮瘤患者，一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y，n=303）或标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）（n=302）。将组织学类型（上皮型 vs 非上皮型）和性别作为分层因素。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。
CheckMate-743研究设计
CheckMate-743研究结果显示，与化疗组相比，O+Y组的中位OS显著延长（18.1个月vs14.1个月），死亡风险降低26%（HR=0.74；P=0.002）。O+Y组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%。
O+Y双免疫治疗显著改善OS
双免疫治疗已经在肺癌和恶性胸膜间皮瘤中取得了成功，据悉，目前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已在多个不同瘤种中显示出临床获益，包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胸膜间皮瘤在内。
四、国内CTLA-4抑制剂的研究现状
目前中国企业在CTLA-4抑制剂已有药物进入临床三期，分别是康宁杰瑞的KN-046和信达生物的伊匹木单抗类似药IBI-310。
数据来源：药融云数据库（药物研发）
还有二十余家国内企业的产品处于临床二期、一期或者更早期阶段，其中不少在研药物在早期研究中已经表现出了良好的初步疗效或更优的安全性，随着临床研究进度的推进中国市场有望迎来此类药物的顺利上市。此次伊匹木单抗顺利在国内上市，也将激励国内企业继续深入研究CTLA-4抑制剂。
总结
现有CTLA-4抑制剂在单药使用治疗实体瘤时，仍旧存在应答率有限以及耐药的常见问题。
未来CTLA-4抑制剂的研究热点方向或许是使用CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1药物、化疗手段的联用，或者是直接开发CTLA-4/PD-(L)1双抗，上海细胞治疗集团的CAR-T疗法也是另辟蹊径。期待该靶点能够出现更多优效安全的药物组合，给患者带来更多的治疗选择。
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