再生元DB-OTO基因疗法新突破：CHORD试验成效显著，听力损失治疗迎新篇

2025年10月12日，再生元宣布其研究性基因疗法DB-OTO的最新数据已发表在期刊《新英格拉医学杂志，NEJM》和美国耳鼻喉头颈外科学会（AAO-HNSF）年会上。关键的CHORD试验的最新结果显示：12名参与者中，11名患者得到了具有临床意义的听力改善，其中3名达到正常听力水平。此外，8名经过长期随访的参与者的听力表现稳定或持续改善，3名完成言语评估的参与者均表现出显著改善。

再生元表示，计划于今年晚些时候递交DB-OTO的美国监管申请，目前正等待与美国FDA的讨论。该疗法已获得FDA的多项认定，包括孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道和再生医学先进疗法资格。欧洲药品管理局也已授予DB-OTO孤儿药资格认定。

DB-OTO 是再生元于2023年以1.09亿美元预付款、1.04亿美元里程碑费用收购纳斯达克上市公司Decibel Therapeutics而获得。DB-OTO是一款在研细胞选择性、双腺相关病毒（AAV）载体基因疗法，旨在为因OTOF基因突变而患有重度先天性听力损失的个体提供持久且符合生理功能的听力。该疗法通过在全麻下向耳蜗内灌注（类似人工耳蜗植入术的操作）一种经改造、无致病性的病毒，递送有功能的OTOF基因，以取代无法发挥作用的otoferlin蛋白。

CHORD试验是一项注册性1/2期多中心开放标签试验，旨在评估DB-OTO对患有OTOF相关听力损失的婴儿、儿童和青少年的安全性、耐受性和有效性。CHORD 研究分为两部分进行：在初始剂量递增队列（A 部分）中，参与者在单耳接受单次耳蜗内输注DB-OTO。在扩展队列（B 部分）中，参与者在双耳接受A部分选定剂量的DB-OTO。

研究主要终点为24周时纯音测听（PTA）平均阈值≤70 dB HL（达到自然声学听力）。关键次要终点为24周时点击声诱发听性脑干反应（ABR）阈值 ≤90 dB nHL。

CHORD试验纳入因OTOF基因变异而患有极重度听力损失的儿科受试者，通过耳蜗内单次灌注给予DB-OTO基因疗法。共12名受试者（年龄10个月至16岁），其中9名单耳接受治疗，3名双耳接受治疗。给药手术采用类似人工耳蜗植入的路径，可用于婴幼儿。

几乎所有受试者（12人中的11人；15只治疗耳中的14只）在治疗后数周内即出现听力改善。已发表并公布的结果显示，试验达到主要终点：24周纯音测听（PTA）评估中，9名受试者听力改善至≤70 dB HL，该阈值对应临床标准通常无需人工耳蜗植入，可保留自然声学听力。值得注意的是，其中6人无需助听设备即可听清轻声说话，3人甚至能察觉耳语（达到正常听力敏感度）。1名在24周未达主要PTA终点的受试者，在48周时进一步改善至“接近正常”听力敏感度。此外，达到试验关键次要终点：9名受试者听性脑干反应（ABR）阈值 ≤90 dB nHL。

在8名随访时间≥36周（最长72周）的受试者中，听力改善保持稳定或继续提升。对其中随访满48周的3名受试者进行言语发育评估，均显示显著进步：1人无需视觉提示即可分辨单音节和双音节词汇，并能在嘈杂环境中对远处声音及言语作出反应。

安全性方面：全部12名受试者对手术及DB-OTO均耐受良好，未出现与DB-OTO相关的不良事件报告。2人发生严重不良事件：1例源于人工耳蜗植入手术并发症，另1例与近期疫苗接种相关。部分受试者出现短暂性术后前庭不良事件（如眼震、恶心、头晕、呕吐），均已完全恢复。

哥伦比亚大学内外科学院耳鼻喉–头颈外科系主任、CHORD试验研究者Lawrence R. Lustig医学博士表示：“迄今为止，OTOF基因突变导致的听力损失一直被认为是永久性的，这也正是我们许多人把毕生事业投入这一领域的原因。这项注册性数据集一致显示，DB-OTO起效迅速且疗效显著；在随访到更晚时间点的受试者中，我们不仅看到听力保持稳定，其对言语理解的改善仍在持续。当患儿家庭看到这些结果时，感触尤为深刻——正如一位家长所说，与一年前相比，他们现在的处境已‘无法想象’。这确实标志着听力损失治疗迈入了全新时代。”

参考资料：公司公告

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