Atsena Therapeutics日前宣布，在研基因疗法ATSN-101治疗携带GUCY2D双等位基因突变引起的Leber先天性黑朦（LCA1）患者的1/2期临床试验数据已在《柳叶刀》上发表。这项研究由阿森纳疗法公司资助，研究证实了这种疗法的安全性和有效性，为今后的批准奠定了基础。ATSN-101是首个用于治疗LCA1患者的基因疗法，可能成为治疗这种遗传性视网膜疾病的首个基因疗法。

LCA1是一种单基因眼科疾病，导致视网膜功能的损伤。该病由GUCY2D基因突变引起，导致早期和严重的视力受损或失明。目前尚无LCA1的获批治疗方法。

ATSN-101是一种通过腺相关病毒5（AAV5）载体递送的基因疗法，在感光细胞中引入功能性人类GUCY2D基因。ATSN-101已经获得美国FDA授予的罕见儿科疾病认定、再生医学先进疗法认定和孤儿药资格，用于治疗GUCY2D相关的LCA1。

试验设计

所有15名经基因确诊的 LCA1 患者都接受了单侧视网膜下注射，以确定递增剂量 ATSN-101 的安全性和初步疗效。在剂量递增阶段，3组成人（每组3人）接受了三个递增剂量的治疗：1.0E10 vg/眼（低剂量）、3.0E10 vg/眼（中剂量）和 1.0E11 vg/眼（高剂量）。每一级剂量之间都要进行评估，以确保安全，然后再提高下一组的剂量。在剂量扩展阶段，一个成人组和一个儿童组（各3人）接受了高剂量治疗。

1/2期临床试验的主要终点是治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率，次要终点包括全视场刺激测试（FST）和最佳矫正视力（BCVA），还进行了多亮度运动测试（MLMT）。

研究结果

接受高剂量ATSN-101治疗的患者中，暗适应FST的平均变化为20.3分贝，这意味着受试者的视力提高了100倍。在接受治疗第28天时就可以观察到改善，并持续了12个月（p = 0.012）。

高剂量受试者的BCVA也有适度改善，治疗后12个月平均改善 -0.16 logMAR 或8个字母（p=0.10）。

在进行MLMT治疗的6名高剂量受试者中，有3名在第12个月时治疗眼的MLMT测试评分达到了最高分。在接受最大剂量治疗的九名患者中，有两名患者的视力提高了一万倍。

这项研究的主要作者，眼科研究教授、视网膜遗传性退化中心的联合主任ArturCideciian博士表示：“这种1万倍的改善相当于患者能够在月夜的户外看清周围环境，而不是在治疗前需要明亮的室内照明。”

所有不良反应的严重程度均为轻度（91%）或中度（9%），TEAEs（包括严重不良反应）与以往视网膜下基因治疗研究中报告的不良反应相似。没有严重的TEAE与 ATSN-101有关，大多数 TEAE 与手术过程有关。眼部炎症轻微，类固醇治疗后可逆转。

“我们正在进行的I/II期试验获得了初步疗效和可靠的安全性数据，这凸显了ATSN-101作为LCA1一流基因疗法的潜力。”Atsena Therapeutics 公司首席医疗官、医学博士Kenji Fujita是该论文的共同作者，他说：“令人鼓舞的是，早在治疗后28天，我们就观察到了视网膜敏感性的改善，而且这种改善至少持续了12个月，这凸显了我们正在研究的基因疗法的持久性。我们很高兴12个月的数据首次发表在这本著名的医学杂志上。”

公司管线

参考来源：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01447-8/fulltext

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