专题研究：临床试验数据解读手册

近年来，由于中国本地推进临床速度快、成本低，加上数据逐步获得国际监管认可，使得中国创新药在早期就能吸引全球MNC注意力。因此，临床数据已不仅是科学验证，更是创新药投资的“石油”。而作为估值与风险定价的核心依据，对临床数据进行正确解读的能力也越来越重要。投资人在解读临床时，不仅要看当下结果，更要判断其在下一阶段的复现性和可扩展性。例如，若数据存在选择性披露或偏倚，短期或许难以察觉，但最终会在BD、注册和商业化环节暴露出来，直接影响项目退出。此外，从最终商业化角度，那些能精准切中临床与支付需求的研发的公司，更具商业化潜力，也更容易获得国际药企的合作，从而带来更确定的回报。唯有兼顾科学价值与商业潜力，投资人才能在高不确定性的赛道中抓住真正的赢家。

整个药物开发的过程中存在着大量的不确定性，不同阶段面临着不同的风险。例如：1）临床前的有效性数据能否成功转化到人体临床；2）早期的I/II期临床试验结果能否在III期大规模临床复现；3）临床试验的数据优势能否转化为患者在真实世界的临床获益，或者说药物能否实现成功的商业化销售等等。

无论是药物开发的药企、负责审评药物的监管机构、投资人、抑或是最终使用药物的医生、患者，各方都依赖于临床数据，才能对药物的研发成功率、真实临床获益和适用人群等问题做出判断。然而，出于各种原因，某些临床试验在方案设计或者数据报道时可能存在一定偏倚，例如选择性入组（“挑病人”）、不同剂量组之间的选择性报告/合并报告等等，可能会在有意无意之间，对监管、医生、患者或投资人造成一定程度的误导。

另一方面，一个好的临床方案设计和数据分析可以保障药物的下限，既能确保真正具有临床获益的药物不被其他因素干扰而被拒绝上市，又能避免无效或劣效的药物上市带来风险和社会资源的浪费。最经典的例子莫过于两款PD-1类药物Opdivo和Keytruda的竞赛。两者同样于2014年获批上市，初期Opdivo凭借更领先的临床布局，销售额一度数倍于Keytruda，但在最重要的癌种——非小细胞肺癌（NSCLC）上，Keytruda通过更为精准的人群划分（Keynote-024），率先于2016年6月拿下PD-L1 TPS≥50%人群的适应症；而Opdivo将入组人群设定为更宽松的PD-L1 TPS≥5%（Checkmate-026），于两个月后宣布临床失败。此后Keytruda的销售额迅速追上Opdivo，最终于2018年实现了反超。

本文将以具体案例的形式，讨论临床试验中需重点关注的问题（尤其是如何识别和排除偏倚），以更加全面、准确地评估药物。同时，也期待能够通过这些案例，在如何更好地设计临床试验方面给予读者一些启发。

目录

核心结论

一、临床终点相关

1、临床终点的选择

2、临床终点是否存在选择性披露

3、复合终点是否被正确使用

4、替代终点是否被正确使用

5、同样的临床终点，但评估准则或方法并不一致

6、综合多指标进行评估

二、给药方式相关

1、联合用药的选择

2、给药前的预处理

3、后线治疗&组间交叉

三、统计学相关

1、FAS集与PPS集

2、统计学多重性与多临床终点

3、中期分析中，α是否被适当分配

4、临床整体失败，但亚组分析显示有效

5、真实世界临床研究的倾向性调整

Reference

• A药能在短期内（例如停药后14周）比一线或现有的二线疗法更显著地提升血小板的水平（例如提升到150 x 10⁹的水平），但是持续获益的时间短

• B药虽然提升血小板的程度较低（例如只有120 x 10⁹），但实验终点选择为长期内（例如停药后14~24周）的持续应答率（停药后或多次检测中均有应答的患者比例）
  

• 量表类评估指标：系统性红斑狼疮疾病活动指数SLEDAI、特异性皮炎的湿疹面积和严重程度指数EASI等

• 影像学指标：类风湿关节炎的Sharp影像学指标等

• 实验室检测指标：系统性红斑狼疮的重要标志物抗dsDNA抗体（衡量器官损伤风险）、补体C3/C4水平等

• 复合类指标：美国风湿病学会ACR制定的多组合评分等

复合终点是指通过统计手段，将多个不同的临床终点合并而来的单一临床终点，通常在肿瘤和心血管领域应用较多。实际上，像PFS，DFS等肿瘤领域的常见终点，本质上也是复合终点。MACE（主要心血管不良事件，Major Adverse Cardiovascular Disease）则是心血管领域最常用的复合终点。经典的MACE包含三项事件：心血管事件导致的死亡、非致死性的心肌梗死、非致死性卒中。越来越多不同细分领域的心血管临床实验，加入了许多与某些具体特定临床试验相关的其他终点，例如心力衰竭、血栓、心律失常、计划外血运重建、不稳定心绞痛导致的住院治疗等等。

使用复合终点的初衷是减少所需要的临床统计样本量，更高效和迅速地完成临床，推动药物上市。但目前业界对于MACE等复合终点的不合理使用也产生了一些担忧，例如Gaudino M, Braunwald E, Stone GW等在欧洲心脏协会杂志上提到的（《Beyond the Classic Major Cardiovascular Event Outcome for Cardiovascular Trials》）：

• 不同的临床试验对各个组成事件的定义不同，增加了药物评价的难度。可能存在某些临床试验为了进一步降低样本量或为了提升结果的显著性，加入了其他重要性存疑或相对重要性更低的临床终点，在评估和判断时需要打开具体细分每一类型事件的具体影响。

  
  

• 不同的临床实验，对于每个终点事件分配的权重也不同。可能导致合并起来的结果掩盖了单个重要事件的可能。例如整体MACE的有效性更多是仅仅其中一项不重要的临床终点贡献的，而药物对于其他事件没有显著的改善作用。

  
  

• 部分终点忽略了事件发生次数的影响：例如同一患者单次的心肌梗死与三次心肌梗死对主要终点的贡献差异。

在肿瘤领域，OS是公认的金标准临床终点，可以直接衡量患者的获益。但由于OS数据读出往往需要较长时间的随访，出于伦理和推动药物加速上市的考虑，ORR、DoR、PFS、RFS（无复发生存期，常用于评价药物对于切除治疗后预防肿瘤复发的效果）等替代终点被愈来愈多地使用。CDE于2022年也发布了《在抗肿瘤药物临床试验中运用替代终点的审评考量》，在实践中有越来越多的抗肿瘤药物先通过PFS等替代终点加速上市，再在上市后继续补充以OS为临床终点的确认性研究。然而，替代终点的获益（例如PFS获益）并不总能转化为OS的获益，在时间效率与效果上需要综合权衡比较：

• I期剂量探索不充分：例如药物在短期有效，相比对照组提升了PFS；但其代价是同样相对更高的毒性，后期的耐药或者后期毒性的慢慢累积导致最终的OS未获益。此种情形往往是由于I期的剂量探索试验并不充分（毒性的跟踪时间不够久），仅仅探索出了相对短的随访时间内的最大毒性剂量，而随着在更长时间内的长期多次给药，毒性暴露出来，导致了对OS的损害。

  
  

• 药物机制不同导致生存曲线存在差异：与mOS，mPFS、HR等单一数字指标相比，生存曲线更能全面反应药物的临床特征。例如，免疫疗法在对照化疗或小分子靶向药时，往往短期内疗效并没有显著优势，治疗效果（或者说对肿瘤的抑制）需要在较长期体现；而一旦患者能够对免疫疗法产生响应，往往可以实现较长期的生存，导致免疫疗法的生存曲线最终反超（免疫治疗的拖尾效应，tail effect）。因此，小分子靶向药可能在短期内出现更多响应，但中长期因产生耐药性，生存率迅速下降；而免疫疗法往往会体现为PFS等短期指标无获益，但长期指标OS有获益。我们大致简单示意了免疫疗法vs小分子靶向药的生存曲线：

图表 1免疫疗法和小分子靶向药的生存曲线对比（示意图）

资料来源：GL Analysis

• ORR是否经确认：在RECIST标准下，PR/CR的认定均需在经过至少4周的第二次评估后仍能维持PR/CR，以确保缓解的可持续性。部分临床披露的仅为未确认的ORR（unconfirmed ORR, uORR），与经确认的ORR（confirmed ORR）并不是同一口径，后者较前者往往会有所降低。
  
  
• 临床终点的评估频率是否一致：对于PFS这类依赖于主观评估的临床终点（OS显然更客观、更易于评估和报告），评估频率不一致可能会导致数据读出的偏差。这里的“一致”，既指同一个试验的实验组和对照组之间要一致，也指不同试验间做比较时要一致。对于一个单臂临床，如果使用历史上其他临床试验中的PFS作为对照，需注意保证本次实验的PFS评估频率、评估方案与历史实验方案是否一致；否则，哪怕是同时发生的一个PD事件，在不同的评估频率下，被观测到的节点可能并不相同，造成读出的数据并不一致。下图中列举了一个具体案例：假如试验A每8周进行一次肿瘤评估，而试验B是每6周进行一次肿瘤评估。若同一个 PD 出现的时间在 17～25 周，那么试验A至少要到第24周才能观察到PD，而试验B可能在第18周就会观察到PD。

图表 2 不同评估频率对观测结果的影响

资料来源：统心协力-医学统计常用方法实操

综合多指标进行评估

仍然以肿瘤为例，在随访期间报告的mOS，mPFS等绝对指标（某个时点的指标）若单独评估很可能也带来第一印象上的偏误，应当结合HR等相对指标。mOS，mPFS作为统计估计值（而并非真正的患者生存或死亡比例值），其稳健性受到随访时间，报告时点，不同药物的治疗机制等多因素的影响。随访时间越长，中位生存时点对应的patients at risk越多，数据的稳健越强。单独依赖mOS，mPFS很可能存在高估或低估临床效果的情况。

mPFS低估的情形可以参考阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变阳性非小细胞肺癌(LUX-Lung 7)的II期数据，中位mPFS相差很小（<1个月），但HR获益显著（降低27%风险）。

图表 3 阿法替尼 VS吉非替尼生存曲线

资料来源：Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May

• 紫杉醇和白蛋白紫杉醇对于TME的影响不同：根据对联用白蛋白紫杉醇+阿替利珠单抗、联用紫杉醇+阿替利珠单抗、单药紫杉醇、单药白蛋白紫杉醇分别进行单细胞测序：发现相比于紫杉醇，白蛋白紫杉醇可以更强的激活肥大细胞和巨噬细胞。相应地，肥大细胞能够更强的激活T细胞，将幼稚B细胞和记忆B细胞募集到TME中，借助CXCL9-CXCR3募集促炎性巨噬细胞，多种途径来增强阿替利珠引起的免疫应答。在白蛋白结合型紫杉醇中，Tsem（stem-like effector memory CD8+ T cells）显著增强，而起到抑制作用的Treg，Texhausted细胞显著减少。

图表 4 白蛋白紫杉醇/紫杉醇±阿替利珠单抗的TME中免疫细胞构成

资料来源：Zhang et al., Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer

• 紫杉醇潜在的糖皮质激素预处理可能导致了免疫抑制：除了不同紫杉醇对于TME及TME中的免疫细胞影响差异，另一个可能的原因是与两次临床实验中联用紫杉醇的剂型差异有关。不同于白蛋白紫杉醇，注射紫杉醇有较强的亲脂性，不溶于水，注射时一般还需加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶，从而可能导致过敏，因此临床中需对部分患者进行地塞米松等糖皮质激素的预处理。但白蛋白紫杉醇以为剂型的优势无需额外使用糖皮质激素，而糖皮质激素作为常用的免疫抑制剂，这一点也可能对抗PD-L1药物的实际效果产生潜在影响，削弱了免疫治疗效果。

• 疾病进展后患者接受多线治疗情况存在差异：患者在疾病进展（PD）后的疾病进展后生存期（SPP）内，会经历其他多线治疗。SPP越长，患者可能接受的治疗方式越多，实验组和对照组的患者在SPP期间接受的后线治疗方式和程度产生差异的可能性就越大，这会导致不同组之间的OS数据受到非药物作用的影响；虽然理论上RCT实验中的随机化能够消除这一因素的影响，但临床实践中，出于各种原因，有时还是能看到实验组和对照组接受后线治疗的比例存在差异。因此一般SPP越长，统计学上所要求的能观察到实验组OS获益的样本量也就需要越大。

  
  

• 实验组和对照组的交叉影响了OS：某些情形下药物OS不显著的潜在可能原因是在IIT集合下，出于临床伦理的考虑有一定比例的对照组患者交叉到了实验组进行了实验药治疗，而这部分交叉患者的获益未能体现在实验组的OS数据中，导致实验组药物的OS被低估。此种情形若占比较大，可通过二阶段模型等统计学方法对实验组的OS获益情况进行校正，以剔除对照组因交叉带来的OS获益的影响。但是，同时也需要注意，任何事后需校正在统计学上都存在引入新的偏倚或估算误差的可能性。因此，在横向比较不同药物OS数据时，需注意对齐临床设计是否允许交叉，以及报道的OS是原始数据还是校正后的数据。

  
  

• 合适的中期分析次数：过多的中期分析次数意义不大，且会加速消耗α水平
  
  

• 进行中期分析的节点：过早的中期分析，因为积累的入组病人数据不充分较难得到有意义的结果；而过晚的中期分析因为时间点接近末期分析，同样意义不大

• 合适的α分配方式：选择合适的α分配模型，不使得早期过小的α水平得出药物无效的结论；同时避免选择一个过大的α，避免因后续的中期分析或终期分析没有足够的α导致最终结果不显著
  
  

图表 5 Keynote-604中期分析的α分配

资料来源：公司资料

在终期分析时，虽然PFS实现统计学显著，但OS对应P值0.0164，略大于设定的终末期分析α=0.0128，导致整体实验未达终点。中期分析I和分析II的间隔时间较短，且OS例数增加相对有限，某种程度上第二次中期分析浪费了一部分α水平，若留到终期分析可能达到整体OS也统计学显著。

在很多失败的临床研究中，开发者会发现在其中的某几个亚组中（例如亚洲人群亚组，某些基因型突变亚组，带有某些合并症的亚组等等），显示出了药物的有效性，从而启动新的一项实验专门针对显示有效性的亚组。但很多时候，基于事后（而非事前预先设定的）亚组分析情况，重新再开展临床的结果往往并不理想。例如Rilotumumab基于cMET亚组阳性而推进的胃癌III期临床试验、Motesanib基于亚洲人群亚组而推进的NSCLC临床试验等。当然，亚组分析推动的成功临床试验也有很多案例。我们认为，对于此类基于亚组进行新开发的临床试验，需要重点关注前次失败临床实验中亚组分析的可靠性，包括：

• 亚组的样本量：阳性亚组的样本量是否足够支撑结论，统计效力是否足够

  
  

• 事先/事后的亚组分析：亚组是在实验开始前就预先定义好的分组标准，还是在实验结果出现后再定义的亚组

• 亚组之间的分类是否存在重合：例如60岁以上年龄亚组与合并并发症亚组等，本身分类就存在重合

Reference

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