【ChiCTR2600131190】一项在携带KRAS p.G12D突变的晚期实体瘤参与者中评估D3S-003单药治疗的1期研究。

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基本信息

登记号

ChiCTR2600131190

试验状态

尚未开始

药物名称

药物类型

规范名称

首次公示信息日的期

2026-08-31

临床申请受理号

靶点

适应症

携带KRAS p.G12D突变的晚期实体瘤参与者

试验通俗题目

一项在携带KRAS p.G12D突变的晚期实体瘤参与者中评估D3S-003单药治疗的1期研究。

试验专业题目

一项在携带KRAS p.G12D突变的晚期实体瘤参与者中评估D3S-003单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步有效性的开放标签、剂量递增1期研究

申办单位信息

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临床试验信息

试验目的

评估D3S-003 单药治疗在 KRAS p.G12D 突变实体瘤成人参与者中的安全性和耐受性。确定MTD（如适用）和RP2D。

试验分类

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试验类型

单臂

试验分期

Ⅰ期

随机化

无

盲法

无

试验项目经费来源

德昇济医药（无锡）有限公司

试验范围

目标入组人数

实际入组人数

第一例入组时间

2026-03-01

试验终止时间

2028-05-01

是否属于一致性

入选标准

1. 参与者能够理解并愿意签署ICF且遵守研究限制。 2.签署知情同意书时，参与者必须 >=18 岁或达到国家规定的法定成年年龄或签署同意书年龄。 3. 体重 >=40 kg。 4. 经组织学证实为局部晚期、复发性或转移性恶性肿瘤，且在至少接受过一线标准治疗后出现进展，或标准治疗已被证明无效或无法耐受或被认为不合适，或参加试验药物的临床试验被认为是标准治疗选择。注：结肠或直肠腺癌的入组将仅从队列4（800 mg）及以上参与者扩展部分开始。 5. 参与者必须具有过去5年内通过肿瘤组织或血液采集并经当地检测证实存在KRAS p.G12D 突变。必须根据当地法规使用经证明且充分验证的检测方法进行当地 KRAS p.G12D 检测。对于美国研究中心，需在《临床实验室改进法案修正案》认证的或美国病理学家学会认可的实验室进行。美国以外的研究中心则需要在获得同等资质的实验室进行检测或遵循当地临床实践进行检测。注： o 所有当地检测应明确区分KRAS p.G12D与其他所有KRAS p.G12x突变体。 o 对于所有参与者，若未详细说明，应无已知的第二种 KRAS 驱动突变（包括G12A、G12V、G12R、G13C、G12C、G12S、H95、Y96、Q61和 R68）或NRAS或HRAS改变。 o 对于 NSCLC 参与者，还应无已知的 EGFR 突变、ALK/ROS1/RET 重排、 NTRK1/2/3 基因融合、BRAF V600E 突变或 MET 外显子 14 跳跃突变、 HER2突变或NRG1基因融合。o EGFR突变包括但不限于EGFR外显子 19缺失、外显子 21 p.L858R、外显子21 p.L861Q、外显子18 p.G719X、外显子20 p.S768I、外显子 20 插入突变、外显子 20 p.T790M。如果存在其他 EGFR突变，研究者应在做出入组决定之前咨询申办方的医学监查员 o 对于CRC参与者，还应无已知的BRAF V600E或ERBB2扩增。 o 对于PDAC参与者，还应无已知的BRAF V600E或NTRK/RET基因融合。 6. 参与者必须同意提供存档的肿瘤组织（新鲜冷冻样本或5年内采集的FFPE样本）（如有），以及血液样本用于回顾性分子分析。注： • 如果存档肿瘤组织不可用或数量不足，强烈建议进行新鲜活检（可选）。 o 肿瘤组织需来源于空芯针活检或穿刺活检。 o 不接受通过细针抽吸式活检获得的肿瘤组织。 7.根据RECIST 1.1版，参与者必须有可测量的病灶。 8. 参与者的ECOG体能状态评分必须为0或1。 9. 筛选期内参与者必须具备充分的器官和骨髓功能，定义见表3。 10. 参与者为男性或女性： • 男性参与者必须同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少 30 日内使用本方案第 10.4 节详述的避孕措施。研究持续期间以及末次研究治疗给药后至少30日内男性参与者不得捐献精子。 • 如果女性参与者未怀孕（见第 10.4 节）、不进行母乳喂养，且至少符合下列条件之一，则有资格参与研究： o 非育龄女性（WOCBP），定义见第10.4节或 o 为WOCBP，同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少30日内遵循第 10.4 节所述的避孕指南。 • 筛选时女性参与者的血清妊娠试验结果为阴性，并且研究药物给药前的尿妊娠试验结果为阴性。 11.参与者愿意并且能够在研究持续期间遵守研究方案，包括接受治疗、计划的访视和检查。 12. 参与者能够完整吞咽口服药物。 13. 研究者认为参与者的预期寿命至少有12周。 1. 参与者能够理解并愿意签署ICF且遵守研究限制。2.签署知情同意书时，参与者必须 >=18 岁或达到国家规定的法定成年年龄或签署同意书年龄。3. 体重 >=40 kg。4. 经组织学证实为局部晚期、复发性或转移性恶性肿瘤，且在至少接受过一线标准治疗后出现进展，或标准治疗已被证明无效或无法耐受或被认为不合适，或参加试验药物的临床试验被认为是标准治疗选择。注：结肠或直肠腺癌的入组将仅从队列4（800 mg）及以上参与者扩展部分开始。5. 参与者必须具有过去5年内通过肿瘤组织或血液采集并经当地检测证实存在KRAS p.G12D 突变。必须根据当地法规使用经证明且充分验证的检测方法进行当地 KRAS p.G12D 检测。对于美国研究中心，需在《临床实验室改进法案修正案》认证的或美国病理学家学会认可的实验室进行。美国以外的研究中心则需要在获得同等资质的实验室进行检测或遵循当地临床实践进行检测。注： o 所有当地检测应明确区分KRAS p.G12D与其他所有KRAS p.G12x突变体。 o 对于所有参与者，若未详细说明，应无已知的第二种 KRAS 驱动突变（包括G12A、G12V、G12R、G13C、G12C、G12S、H95、Y96、Q61和 R68）或NRAS或HRAS改变。 o 对于 NSCLC 参与者，还应无已知的 EGFR 突变、ALK/ROS1/RET 重排、 NTRK1/2/3 基因融合、BRAF V600E 突变或 MET 外显子 14 跳跃突变、 HER2突变或NRG1基因融合。o EGFR突变包括但不限于EGFR外显子 19缺失、外显子 21 p.L858R、外显子21 p.L861Q、外显子18 p.G719X、外显子20 p.S768I、外显子 20 插入突变、外显子 20 p.T790M。如果存在其他 EGFR突变，研究者应在做出入组决定之前咨询申办方的医学监查员 o 对于CRC参与者，还应无已知的BRAF V600E或ERBB2扩增。 o 对于PDAC参与者，还应无已知的BRAF V600E或NTRK/RET基因融合。6. 参与者必须同意提供存档的肿瘤组织（新鲜冷冻样本或5年内采集的FFPE样本）（如有），以及血液样本用于回顾性分子分析。注： • 如果存档肿瘤组织不可用或数量不足，强烈建议进行新鲜活检（可选）。 o 肿瘤组织需来源于空芯针活检或穿刺活检。 o 不接受通过细针抽吸式活检获得的肿瘤组织。7.根据RECIST 1.1版，参与者必须有可测量的病灶。8. 参与者的ECOG体能状态评分必须为0或1。9. 筛选期内参与者必须具备充分的器官和骨髓功能，定义见表3。10. 参与者为男性或女性： • 男性参与者必须同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少 30 日内使用本方案第 10.4 节详述的避孕措施。研究持续期间以及末次研究治疗给药后至少30日内男性参与者不得捐献精子。 • 如果女性参与者未怀孕（见第 10.4 节）、不进行母乳喂养，且至少符合下列条件之一，则有资格参与研究： o 非育龄女性（WOCBP），定义见第10.4节或 o 为WOCBP，同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少30日内遵循第 10.4 节所述的避孕指南。 • 筛选时女性参与者的血清妊娠试验结果为阴性，并且研究药物给药前的尿妊娠试验结果为阴性。11.参与者愿意并且能够在研究持续期间遵守研究方案，包括接受治疗、计划的访视和检查。12. 参与者能够完整吞咽口服药物。13. 研究者认为参与者的预期寿命至少有12周。；

排除标准

1. ILD、药物相关性 ILD、需要糖皮质激素治疗的放射性肺炎的既往病史或任何临床活动性ILD。 2. 参与者患有活动性软脑膜疾病。 3. 参与者患有未经治疗和/或未控制的脑转移。注：在研究药物首次给药前至少 4 周切除了脑转移灶或放射治疗（有限照射野放疗至少14日）结束的参与者如符合以下所有条件，则可入组： a. 残留的神经系统症状级别≤2。 b. 不再使用药理学剂量的糖皮质激素（相当于≥10 mg/d的泼尼松或等效药物）。 c. 手术和/或放疗后和筛选期间的随访脑部 MRI 显示中枢神经系统无进展或未出现新的病灶或软脑膜病变。 4. 参与者存在脊髓压迫且未进行明确的手术和/或放疗治疗，或既往确诊和治疗过脊髓压迫，且无证据表明疾病在筛选前临床稳定≥2周。 5. 参与者患有未控制的胸腔积液、心包积液或腹水，每月需要进行1次以上导管置入。与医学监查员协商后，置有PleurX导管的参与者可入组研究。 6. 参与者因既往抗肿瘤治疗而存在未好转的NCI CTCAE≥2级治疗相关毒性。注： o 白癜风或脱发除外。 o 经与医学监查员协商后，研究者可酌情决定存在其他慢性 2级毒性（如 2 级化疗诱发的神经病）的参与者是否符合要求。仅在与医学监查员协商后，才可能允许存在不可逆毒性且预期毒性不会因治疗而加重的参与者入组研究。 7. 参与者患有可能会严重干扰口服药物吸收、分布、代谢或排泄（如妨碍 D3S-003 的充分吸收）的活动性胃肠道疾病或其他病症（例如溃疡性疾病、≥2 级的恶心、呕吐或腹泻、吸收不良综合征或既往重大肠道切除术）。 8. 参与者有同种异体器官移植史。 9. 参与者在研究药物首次给药前 14 日内存在需要接受全身性抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的感染。注： o 活动性结核感染不得入组。 o 对于筛选期间存在新诊断感染（例如尿路感染）的参与者，如果在研究药物首次给药前感染完全消退至基线水平，则研究者在与医学监查员协商后可酌情决定是否有资格入选。 10. 参与者存在HBV和/或HCV感染 o 已知有活动性乙型肝炎：HBsAg阳性且HBV-DNA滴度>500 IU/ml或>2500 copies/mL。 o 已知活动性丙型肝炎：HCV抗体阳性且HCV-RNA定量高于ULN。 11. 已知参与者有人免疫缺陷病毒感染史。 12. 参与者有其他原发性恶性肿瘤史，但以下情况除外： a. 接受根治性治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药之前至少 2年时间没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。 b. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。 c. 充分治疗的原位癌，无疾病证据。 d. 不需要治疗且预计不会影响预期寿命的局部非侵入性原发疾病。 13. 符合以下任一心脏标准的参与者： a. QTc 女性>470 msec，男性>450 msec（基于筛选时重复三次 ECG 检查的平均值）。注：Fridericia 校正：QTc=QT（单位：msec）/RR（单位：sec）0.33 b. 任何增加 QT间期延长风险的因素，例如先天性长 QT综合征或长 QT综合征家族史，或一级亲属40岁以下的不明原因猝死，或已知延长QT间期的任何合并用药（第10.7节），以及增加心律失常事件风险的因素，如未纠正的血清电解质（即钠、钾、钙、镁）异常。 c. 任何具有临床意义的传导或形态的异常，或静息 ECG 的节律（如完全左束支阻滞、二度或三度房室阻滞），以及未通过植入起搏器治疗的具有临床意义的窦房结功能障碍。 14. 参与者患有符合以下任一定义的其他心血管疾病： a. 症状性心脏衰竭（纽约心脏病协会心功能分级 >=2级）。 b. 尽管经标准治疗但仍多次观察到的未控制的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）。 c. 在筛选前 6个月内，出现过急性冠脉综合征或急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、或接受冠状动脉介入手术（包括经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥术）。 d. 患有任何病因的心肌病。e. 患有具有临床意义的心脏瓣膜病。 f. 既往有需要治疗的房性或室性心律失常病史；允许患有房颤且心室率控制良好的参与者入组。 g. 筛选前6个月内出现短暂性脑缺血发作或卒中。 h. 筛选时出现症状性低血压的参与者。 15. 参与者患有活动性或既往确诊的自身免疫性或炎性疾病（包括炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿伴多血管炎]、格雷夫斯病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）。以下情况除外： a. 参与者患有白癜风或脱发。 b. 参与者患有甲状腺功能减退症（如桥本综合征后），接受激素替代治疗后病情稳定。 c. 任何不需要全身性治疗的慢性皮肤病。 d. 过去 5年内没有活动性疾病的参与者可入组，但只有在咨询医学监查员后方可入组。 e. 参与者患有仅通过饮食即可控制的乳糜泻。 16. 受试者在筛选前6个月内诊断有伊文氏综合征、镰状细胞病、珠蛋白生成障碍性贫血、G6PD缺乏、遗传性球形红细胞增多症或溶血性贫血或脾亢史。 17. 已知对研究干预药物或产品的任何辅料有过敏反应的参与者。 18. 参与者既往接受过特定KRAS G12D抑制剂/降解剂或泛RAS抑制剂/降解剂治疗。 19. 参与者既往接受过表5定义的其他治疗，尚未充分洗脱。 20. 参与者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于精神病/社会状况，会限制对研究要求的依从性、大幅增加发生AE的风险或影响参与者给出书面知情同意书的能力。 21. 参与本研究的计划和/或执行（适用于德昇济员工和/或研究中心的员工）。 22. 既往在本研究中入组并接受治疗。 23. 仅适用于女性：目前怀孕（经妊娠试验确认阳性）、正在泌乳、母乳喂养或打算在研究期间怀孕。；

研究者信息

研究负责人姓名

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试验机构

上海市胸科医院

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