胰腺癌治疗新曙光：治疗性疫苗破局，个性化与通用型策略齐发力！

胰腺癌以其侵袭性强、诊断晚和预后极差而闻名，是临床治疗中最棘手的恶性肿瘤之一。传统的手术与化疗手段受益人群有限，迫切需要新的治疗策略。治疗性疫苗，作为一种旨在激活患者自身免疫系统以识别并清除肿瘤细胞的创新疗法，正展现出挑战胰腺癌的巨大潜力。

一、胰腺癌的困境与机遇

胰腺癌是致死率最高的癌症之一，确诊后患者的平均生存期仅为四个月，五年生存率不足十分之一。其高死亡率的主要原因在于，超过一半的患者在确诊时已发生转移，失去了手术机会 。即使对于未发生转移的患者，强效的化疗鸡尾酒疗法也仅能挽救极少数患者的生命。

手术本身极具挑战性，且术后复发率高；而化疗的毒性限制了其长期应用。胰腺癌的另一个生物学特征是其“冷肿瘤”属性，即肿瘤突变负荷较低，难以被巡逻的免疫细胞识别，加之肿瘤周围由非癌细胞、疤痕组织和血管构成的“护城河”进一步阻碍了药物和免疫细胞的浸润 。这些因素共同导致了胰腺癌对传统免疫检查点抑制剂等免疫治疗反应不佳。

在此背景下，治疗性疫苗提供了一种全新的思路。其目标是在手术和化疗之后，训练患者的免疫系统去搜寻并摧毁任何残留的胰腺癌细胞，无论其位于何处，并通过免疫记忆防止肿瘤复发 。这种全身性的、旨在建立长期免疫监视的策略，为攻克胰腺癌带来了新的希望。

二、两大主流疫苗策略：个性化与通用型

目前，处于研发前沿的胰腺癌治疗性疫苗主要分为两大策略，它们都致力于教导免疫系统攻击那些在胰腺癌细胞表面含量远高于其他类型细胞的蛋白质。

1. 个性化新抗原疫苗

该策略由纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Vinod Balachandran团队开创，其灵感来源于对少数长期生存（超过五年）的胰腺癌患者的研究。研究发现，这些幸存者体内的T细胞似乎能自发识别癌细胞，其肿瘤中T细胞数量更多，且在血液中可检测到能持续长达十年的T细胞克隆。这些T细胞识别的是患者肿瘤特有的、仅发生少量改变的突变蛋白，即新抗原。

基于此，Balachandran团队与Genentech和BioNTech合作，开展了一项临床试验。他们首先对患者手术切除的健康和癌变组织进行测序，通过比较识别出患者肿瘤独有的突变蛋白，然后选取多达20个新抗原，组合成信使RNA（mRNA）疫苗的形式进行个体化治疗。首例患者在2019年12月，即术后约9周接受了个性化疫苗，同时还接受了化疗和旨在解除T细胞“刹车”的检查点抑制剂治疗。

初步结果显示，该疫苗安全，并在16名接种疫苗的患者中有一半触发了免疫反应。在产生应答的6名患者中，三年内未出现任何疾病复发，而在临床实践中，约90-95%的患者在此期间会复发。对产生应答的参与者血液样本分析发现，其体内针对患者肿瘤的特异性T细胞在四年后仍能以相当数量循环，其中大部分是能够摧毁癌细胞的杀伤性T细胞（CD8⁺细胞）。尽管研究者保持谨慎，指出这并非证明疫苗是长期无复存的唯一原因，但这些结果为个性化疫苗的潜力提供了有力证据。

2. 靶向KRAS突变的通用型疫苗

与个性化疫苗不同，另一条有前景的思路是开发针对胰腺癌中普遍存在的“驱动突变”的通用型疫苗。KRAS基因的突变在胰腺癌中发生率高达惊人的93%，该基因编码的蛋白如同一个控制细胞生长的开关，突变后会被锁定在永久激活状态，导致细胞不受控制地增殖。癌细胞离开KRAS突变无法生存，因此它是一个理想的靶点。

这一策略的早期希望来源于十年前一个案例：一名患有转移性结直肠癌的50岁女性，其肺部七个肿瘤在接受了手术、放疗和化疗后依然顽固。研究发现其肿瘤T细胞能特异性识别一种KRAS突变（该突变在13%的结直肠癌和45%的胰腺癌中出现）。当她的T细胞在体外扩增后回输体内，六个肿瘤病灶消失，最后一个被手术切除，至今十年后仍无疾病生存。

目前，多家公司正积极开发靶向KRAS的疫苗。Elicio Therapeutics公司开发的疫苗含有一个亲水端和一个亲脂端的“尾巴”，使其能轻易穿透组织并附着于白蛋白，从而“搭便车”到达淋巴结。其I期安全性试验显示，在25名接受手术和化疗的胰腺或结直肠癌患者中，有21人的疫苗成功触发了针对KRAS的T细胞反应。该公司的另一款含有七种最常见KRAS肽段的疫苗，旨在覆盖88%的胰腺导管腺癌患者，目标是生产“现货型”通用疫苗。约翰霍普金斯大学的Neeha Zaidi团队也在测试一种靶向六种KRAS肽段的疫苗。他们发现，除了杀伤性T细胞（CD8⁺），辅助性T细胞（CD4⁺）对于增强疫苗效果同样至关重要。

三、前沿展望：从治疗到预防

大多数研究聚焦于术后辅助治疗，但一些科学家已将目光投向更前沿的领域——在肿瘤于胰腺中立足并建立保护屏障之前进行干预，即预防性疫苗。

医生在为有胃痛、体重下降等症状的患者进行超声检查时，常会发现胰腺内的胶状囊肿。这些囊肿虽非癌性，但有癌变风险。

疫苗或许能在此阶段训练免疫系统，阻止其恶变。研究发现，突变的KRAS存在于80-90%的癌前病变中，因此它不仅是癌症的理想靶点，也是癌前病变的理想靶点 。Zaidi团队目前正在进行一项试验，为胰腺癌高风险人群和胰腺囊肿患者接种其KRAS靶向肽疫苗。这是首个在高危人群中测试的疫苗，首批20人已安全接种，并显示出血液中T细胞反应的积极迹象。

四、结语

尽管面临诸多挑战，但治疗性疫苗在胰腺癌领域的早期结果，无论是治疗性还是预防性，都为这个前景黯淡的领域带来了光明。从个性化新抗原疫苗到靶向KRAS的通用型疫苗，再到高危人群的预防性干预，这些创新策略正在重塑我们对胰腺癌治疗的认知。其终极目标不再是延长数月的生存，而是“将那些本会死亡的患者治愈”。随着更多临床试验数据的涌现，治疗性疫苗有望在未来成为胰腺癌综合治疗中不可或缺的一环，为患者带来真正的治愈希望。

参考文献：Therapeutic vaccines can challenge pancreatic cancer before it takes hold. Nature. 2025 Dec;648(8093):S58-S60.

文章来源：小药说药

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/h1t4WuovDzsIBhsYF4iPEA

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