中国首例碱基编辑临床治疗镰刀型细胞贫血病获得成功

中国首例接受碱基编辑治疗（正序生物CS-101注射液）的镰刀型细胞贫血病患者在治疗后6个月中没有出现血管闭塞危象并已回归常生活

血红蛋白病是全世界最普遍的单基因遗传病，常见的主要有β-地中海贫血（β-地贫）和镰刀型细胞贫血病。其中，镰刀型细胞贫血病是由于β-珠蛋白基因突变使红细胞呈镰刀状的遗传性疾病。对比镰刀型细胞贫血病中药物治疗和输血治疗的难以根治以及造血干细胞移植疗法的配型困难等问题，基因编辑疗法治疗周期短，患者无需等待配型。通过基因编辑技术编辑患者的自体造血干细胞激活HbF表达，为疾病的彻底治愈带来曙光。

正序生物CS-101注射液是利用上海科技大学自主研发的高精准变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）（Wang et al., Nat Cell Biol, 2021）开发的一款针对β-血红蛋白病的基因编辑药物，具有高效、安全的治疗效果。CS-101注射液通过采集患者自体造血干细胞，利用tBE对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，再将编辑后的造血干细胞回输至患者体内，使得患者胎儿血红蛋白浓度快速升高，有效抑制红细胞镰变，显著减少血管闭塞危象和溶血。

正序生物CS-101注射液治疗的首位镰贫患者是一名来自尼日利亚的21岁女性，在接受CS-101治疗前总血红蛋白浓度为67.3 g/L，有反复发作的血管闭塞危象。患者在2025年2月接受tBE编辑自体干细胞移植治疗后，便快速高效地实现了造血重建，治疗后第13天获得中性粒细胞植入，第21天血小板浓度达到50x10^9/L以上。治疗后1个月胎儿血红蛋白比例从治疗前的基线水平4.4%迅速上升至34.6%，治疗后3个月胎儿血红蛋白比例持续大于60%，镰状血红蛋白比例持续小于40%。治疗后6个月中，没有出现VOCs，且未发现产品相关的不良事件。

由于正序生物CS-101注射液编辑靶点的高效性和tBE技术的安全性，相较于其他基于CRISPR技术的β-血红蛋白病的编辑疗法，CS-101可以使患者迅速地完成造血重建，更快速并大幅提升胎儿血红蛋白水平从而降低镰刀状血红蛋白的占比，更高效且稳定地阻止红细胞发生镰变；同时不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，显示出了更好的有效性和安全性。CS-101注射液已经在临床试验中成功治愈了近20例β-地贫患者和镰刀型细胞贫血病患者，首位β-地贫患者在接受CS-101治疗后已经摆脱输血依赖超过22个月。CS-101注射液有望成为β-血红蛋白病全球首创（First-in-Class）的碱基编辑治疗药物和同类最好（Best-in-Class）的基因编辑治疗药物。