一款沉寂30多年的阿尔茨海默病药，正在打一场翻身仗

寻找重磅新药的过程，常常曲折艰难，既可能绕远路，也可能在意想不到的瞬间出现转机。而对百时美施贵宝来说，这一次的答案却出人意料地藏在上世纪90年代。

这家总部位于新泽西的制药巨头正在押注一款口服药Cobenfy，寄希望其能成为首个被批准用于治疗阿尔茨海默病相关精神病症状的药物，以此覆盖数百万饱受幻觉与妄想折磨的阿尔茨海默病患者。

支撑该产品此适应症上市的全部证据，来自一项30年前的临床试验——当年该药展现出令人惊艳的疗效，但最终却因严重副作用而被搁置。

根据公开消息，百时美施贵宝将在今年下半年公布Cobenfy三项关键性研究数据。如果成功，Cobenfy有望为百时美施贵宝带来丰厚利润，缓解该公司重磅产品专利悬崖逼近导致业绩承压的急迫局面。

Cobenfy的开发故事要追溯到20世纪90年代初。

彼时，礼来正与辉瑞竞赛开发用于改善记忆的阿尔茨海默病药物。行业普遍聚焦乙酰胆碱通路，这是一种在记忆与学习中发挥关键作用的神经递质。

其中，辉瑞与卫材（Eisai）合作，押注一种可以阻止机体分解乙酰胆碱、从而维持认知功能的药物。礼来则开发了一种可在大脑中模拟乙酰胆碱作用的药物，即Xanomeline。

在一项纳入343名轻中度阿尔茨海默病患者的研究中，Xanomeline显示出适中但有临床意义的记忆改善效果。更出人意料的是，这款药物对约三分之一伴有行为症状（如激越、幻觉和妄想）的患者显示出显著获益，而且不少患者在六个月治疗后症状完全消失。辉瑞的药从未达到过这样的效果。

显著疗效另一面是严重的副作用——呕吐。在接受最高、也是最有效剂量Xanomeline的患者中，43%出现呕吐，超过一半因不良反应退出试验。尽管疗效令人心动，但严重的副作用让这款药难以立足。

“我们确实看到了一些很有意思的结果，但这些副作用意味着它无法成为真正的药物，”当年参与该项目的礼来神经科学负责人Steve Paul回忆说。

最终，辉瑞与卫材开发的药物Aricept获得FDA批准上市，成为年销售额数十亿美元的重磅炸弹药物。Xanomeline则被束之高阁，礼来后来也转向推广另一款精神分裂症药物Zyprexa。

但并非所有人都愿意翻篇。礼来的神经学家Neil Bodick对Xanomeline在精神病症状缓解方面惊人的疗效念念不忘。

多年来，礼来尝试了一系列化学修饰，希望缓解该药对胃肠道的影响。研究人员甚至开发了一种可穿戴贴片，绕过胃部直接给药。但都以失败告终。

礼来最终得出结论：Xanomeline的优点与缺点在分子层面上密不可分。该药通过作用于所谓的毒蕈碱受体发挥疗效，这些蛋白位于大脑记忆相关神经通路的上游；但它们在身体其他部位也发挥多种功能。这就是问题症结，在大脑中刺激这些受体可以抑制精神病症状，但在胃肠道中刺激就会引发呕吐。

Xanomeline再次被束之高阁，一放就是多年，直到一位27岁、完全没有神经科学背景的化学工程师Andrew Miller想出了解决方法。

Miller想到了应对副作用的方法。Xanomeline是一种毒蕈碱受体激动剂，在大脑中发挥积极作用，却带来了肠道问题。那么，如果将它与一种无法穿过血脑屏障的毒蕈碱受体拮抗剂联用，会怎样？

研究团队最终锁定了trospium。它是一种已被安全使用数十年、用于治疗膀胱过度活动症的仿制毒蕈碱拮抗剂。Miller于2009年为这一组合申请了专利。Karuna Therapeutics以及其首款药物Xanomeline-trospium（命名为KarXT，现称为Cobenfy）由此诞生。

Cobenfy主要成分是Xanomeline和Trospium Chloride。Xanomeline是一种双重M1和M4偏好的毒蕈碱受体激动剂；Trospium Chloride是一种不会穿过血脑屏障、主要作用于外周组织的毒蕈碱受体拮抗剂。

“我这辈子只有一个好点子，就是它了，”Miller说，“如果我是这个领域的专家，反而可能想不到。”

提出想法是一回事，把公司真正做起来是另一回事。Karuna需要几百万美元来开展临床试验，以证明在Xanomeline基础上加入trospium能带来更好的耐受性。

Karuna接下来四年向上百名投资人路演，却几乎全部吃闭门羹。

最终，在英国慈善基金会Wellcome Trust等资助下，两项健康志愿者研究得以完成。最终结果证实，KarXT的安全性显著优于Xanomeline单药。

在完成4200万美元A轮融资，以及6800万美元B轮融资后，Karuna又完成了II期研究，并获得成功，随后两项III期研究也达成目标，FDA批准几乎板上钉钉。

Karuna开始规划精神分裂症之外的未来，检验这款药最初在阿尔茨海默病中的潜力，并探索其是否可治疗其他神经系统疾病。

2023年底，在Karuna准备提交首个FDA申请时，百时美施贵宝以每股330美元、总价约140亿美元收购该公司，较其四年前IPO价格溢价超过2000%。

来年9月，这款first-in-class疗法获得了FDA批准，用来治疗精神分裂症，也是30年来首个具有全新机制的抗精神病药，疗效改善明显，副作用却更轻。2025年底，Cobenfy在国内获批上市，用于治疗成人精神分裂症。

百时美施贵宝收购Karuna后，这一曾被行业几乎放弃的神经科学领域也迎来了复苏浪潮，强生、艾伯维等制药巨头也分别完成了数十亿美元规模的收购。

对百时美施贵宝而言，Karuna的崛起恰逢其时。2023年，公司资金充裕，却站在了业绩下滑的边缘：抗凝血药Eliquis和癌症免疫疗法Opdivo都逼近专利到期。随之而来的是将近200亿美元的年收入流失。这对任何药企都是致命的打击。

Cobenfy肩负着百时美施贵宝新一轮增长接力的重任。获批精神分裂症后，该产品累计销售额仅略超1亿美元。

Cobenfy的潜力显然并不止于此。百时美施贵宝首席商业官Adam Lenkowsky表示，Cobenfy商业空间远远超过精神分裂症领域。如果能拿下阿尔茨海默病相关精神病症状这一适应症，该产品到2030年其年销售额可能达到约34亿美元。

目前尚无任何获批药物用于这一疾病领域，而在约700万美国阿尔茨海默病患者中，这类症状的发生率是30%–50%，存在很大的患者需求和市场空间。

总体而言，Cobenfy若在阿尔茨海默病领域取得成功，不仅对百时美施贵宝具有重大意义，也将为这款凝聚几代科研人员心血的老药画上圆满句号。

参考信源：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20260126667812/en/United-Therapeutics-Announces-Positive-Results-from-Phase-1-Study-of-miroliverELAP-in-Patients-with-Acute-Liver-Failure

2.https://ir.unither.com/press-releases/2026/01-26-2026-120028746

3.https://mp.weixin.qq.com/s/jPjUkdxOUXcsK8ThdLF4sg?

4.https://www.miromatrix.com/organ-programs

5.https://businessofbiofabrication.com/2025/06/25/biofabricated-organ-support-miroliverelaps-first-human-treatment-for-acute-liver-failure/

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