TYK2 靶点竞速：多款新一代抑制剂临床数据出炉

以下文章来源于药智网，作者不加糖

在银屑病等自免疾病领域，酪氨酸激酶2（TYK2）正在成为下一个被瞄准的热门靶点。

近日，武田制药宣布其下一代口服高选择性TYK2抑制剂zasocitinib(TAK-279)在针对中重度银屑病的Ⅲ期试验中，头对头击败了BMS已上市TYK2抑制剂Deucravacitinib（Sotyktu）。

两个月前，在美国皮肤科学年会（AAD）上，来自Alumis的TYK2抑制剂Envudeucitinib，在治疗中重度斑块状银屑病的III期临床试验中取得积极结果：其在第24周的PASI 90（皮损面积和严重程度指数，皮损接近完全清除）比例达到了68%，PASI 100（皮损完全清除）比例超过40%。

而在更早前，Alumis等药企分别完成了多轮融资，用于支持TYK2抑制剂的研发工作。

种种迹象表明，TYK2正在成为下一个热门靶点。下面我们从TYK2靶点的机制优势、临床对决、商业化博弈及中国力量的崛起等维度，来拆解这一靶点。

变构抑制：

TYK2如何避开JAK家族的“毒性厄运”

自身免疫疾病（如银屑病、特应性皮炎）的治疗长期依赖生物制剂（如IL-17/IL-23抗体），虽疗效显著但注射不便且存在免疫原性。口服小分子药物因其便利性和潜在成本优势成为新趋势。

而传统小分子JAK抑制剂虽可口服，且已经在商业化上取得巨大成功，但却因机制缺陷陷入“黑框警告”困境；银屑病口服药物领域长期依赖的PDE4抑制剂阿普米司特，疗效显著低于生物制剂且存在胃肠道副作用，市场拓展受限。

TYK2作为新一代研发热点，有望重塑自免疾病的治疗格局。TYK2属于大名鼎鼎的JAK家族成员，该家族还包括JAK1，JAK2，JAK3，由于TYK2发现最早，当时尚无JAK家族概念，所以未按照JAK来命名。

JAK家族介导多条炎症通路，是21世纪以来药物研发的热点，也取得了不少成果。但是传统JAK抑制剂多采用“竞争性抑制”，靶向高度保守的JH1激酶结构域，抢占ATP结合位点。这种“广谱抗炎”不可避免地抑制了JAK1/2/3，导致贫血、血栓、感染等严重副作用，使得多款JAK抑制剂被FDA戴上黑框警告，临床应用受限。

TYK2的破局之道在于其独特的“变构抑制”机制。TYK2除了JH1活性结构域外，还有一个独特的JH2假激酶（调节）结构域。当小分子药物与JH2结构域结合时，会像拉响警报器一样，使JH1构象改变，让ATP“钥匙”无法开锁，从而阻断IL-12、IL-23、I型干扰素等关键炎症信号的传导。由于JH2结构域在家族中极具特异性，变构抑制剂几乎不影响JAK1/2/3，在疗效与安全性间取得了更好平衡。

这一机制优势直接催生了全球首款TYK2变构抑制剂——BMS的Sotyktu（氘可来昔替尼）。该产品于2022年获FDA批准，用于治疗适合系统治疗或光疗的成人中重度斑块状银屑病患者，成为全球首个获批的TYK2变构抑制剂。

其长期扩展研究显示，持续用药5年PASI 75应答率可达81.8%，且不良事件以轻度上呼吸道感染为主，未观察到传统JAK抑制剂的严重心血管或血栓风险。

不过，首战告捷的Sotyktu，却在随后的商业化与临床对决中遭遇了强劲狙击。

疗效天花板之争：

口服新药的对决与重塑

Sotyktu的上市虽验证了TYK2机制，但其疗效并未达到颠覆性水平（PASI 90约27%-36%），远不及银屑病治疗领域的IL-17/23生物制剂。这为后来者留下了巨大的超越空间，2026年近期的几项III期数据公布，有望重塑银屑病口服治疗的格局。

2022年底，武田以60亿美元（40亿首付）从Nimbus收购了Zasocitinib（TAK-279），该分子由AI制药公司薛定谔参与设计，对TYK2的选择性比其他JAK酶高出百万倍。

2026年6月11日，武田宣布在LATITUDE Atlas III期头对头研究中，Zasocitinib以显著统计学优势击败Sotyktu。第16周时，超过35%的Zasocitinib组患者实现PASI 100，是Sotyktu组（约14%）的2.5倍以上，且早在第8周疗效曲线即出现分离。

在安全性方面，Zasocitinib表现稳健，未发现新的安全性信号。而且每日一次口服且无进食限制的便利性，使Zasocitinib成为强有力的竞争者。

Zasocitinib之外，Alumis公司的Envudeucitinib同样来势汹汹。其ONWARD1和ONWARD2两项III期研究显示：第24周PASI 90分别达到68.0%和62.1%，PASI 100分别为41.0%和39.5%。在绝对数值上，Envudeucitinib已明显超越Sotyktu。Alumis计划于2026年下半年提交新药申请。

值得一提的是，Envudeucitinib由中国药企海思科研发。2021年3月，海思科以首付款6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将Envudeucitinib的相关权益授予Alumis。海思科通过氘代改造延长了Envudeucitinib的半衰期，实现了对TYK2更持久的深度抑制。

不过临床数据的胜利并不等同于商业成功，Sotyktu的前车之鉴令后来者警醒。

商业化大考：

从数据胜出到市场攻坚

BMS曾预测Sotyktu峰值销售超40亿美元，但现实极其骨感：2023年仅1.7亿，2024年2.46亿，2025年2.91亿。其失败核心在于疗效不及生物制剂，且在生物制剂垄断的医保准入体系中步履维艰。

面对Sotyktu的困局，武田正经历一场背水一战。2026年5月，武田宣布全球裁撤约4500个岗位的“转型计划”，Zasocitinib被列为填补营收缺口的核心接棒者。要实现30-60亿美元的峰值预测，Zasocitinib不仅要证明长期疗效维持与停药控制，更要在定价与医保准入上突破生物制剂构建的壁垒。

BMS亦未坐以待毙，除了将Sotyktu自费价格降低超80%以绕开准入障碍，还与贝恩资本成立NewCo，推进下一代TYK2抑制剂BMS-986322，试图守住阵地。

这场博弈不再是简单的零和替代，而是口服药与注射药、不同机制口服药之间基于疗效、依从性、安全性与支付体系的精细化定位之争。

TYK2下一站：

适应症拓宽与技术迭代

就在全球药企在银屑病领域攻城略地的同时，部分药企已开始布局TYK2的下一站。

从机制上看，抑制TYK2可阻断IL-12/23介导的炎症反应，这为系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）等对安全性要求极高的复杂自免疾病提供了口服治疗新思路。武田与BMS均已启动相关后期临床。

另外，作为TYK2靶点的开拓者，BMS独辟蹊径：由于激酶抑制剂具有能够穿透血脑屏障（BBB）的特点，可以探索TYK2抑制剂用于中枢神经系统（CNS）疾病的潜力。BMS-986465是BMS旗下新一代TYK2抑制剂，具有透脑能力，正在开发其治疗多发性硬化的潜力。

Alumis的在研药物A-005，是一款具有透脑能力的TYK2选择性抑制剂，正在开发治疗治疗神经炎症和神经退行性疾病相关适应症。

中国药企高光制药的TLL-041，则是一款具有脑渗透性的选择性TYK2/JAK1抑制剂。2023年，高光制药与Biohaven签订合作开发协议，将TLL-041的大中华区外全球权益授权给Biohaven。后者支付1000万美元预付款、部分Biohaven股票、最高达9.5亿美元里程碑付款等。目前，Biohaven正在全球范围内开展TLL-041针对早期帕金森病患者的多中心II/III期注册研究。

技术迭代上，双靶点TYK2/JAK1抑制剂正在成为迭代趋势。由于JAK1和TYK2在多种炎症和自身免疫性疾病中发挥关键作用，而JAK2和JAK3常与一些不良反应相关。因此，选择性的JAK1/TYK2双重抑制剂既能够精准地抑制这两个靶点，还能减少与JAK2、JAK3相关的副作用。

目前全球尚无选择性的JAK1/TYK2双重抑制剂获批上市，但是有很多临床在研产品，除高光制药外，国内爱科诺生物研发的AC-201，拟开发用于治疗银屑病（PsO）、非感染性葡萄膜炎（NIU）、SLE等自免疾病。

启元生物研发的QY201正在开展治疗中重度特应性皮炎的Ⅱ期临床研究，初步结果已达到主要研究终点，且安全性和耐受性良好。

辉瑞/Priovant Therapeutics研发的brepocitinib正在推进在多种适应症中的临床研究，包括皮肌炎、系统性红斑狼疮、非感染性葡萄膜炎等。

综上，TYK2已来到爆发前夜，但仍需经受商业与临床的严苛检验。随着Zasocitinib、Envudeucitinib等新一代药物冲线在即，以及中国创新力量的深度参与，TYK2不仅有望重塑自免口服治疗格局，更可能成为下一个跻身黄金靶点的全球吸金焦点。

参考来源：

1.https://www.jnjmedicalconnect.com/therapeutic-areas/immunology/congress/aad-2026.

2.J.J.Paik et.al,Brepocitinib,a potent and selective TYK2/JAK1 inhibitor:scientific and clinical rationale for dermatomyositis,Clinical and Experimental Rheumatology 2025.

3.https://www.biospace.com/drug-development/takedas-ai-designed-pill-bests-bms-sotyktu-in-head-to-head-psoriasis-trial.

4.Alumis等相关药企官网

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