EpCAM靶向CAR-T疗法IMC001：晚期胃癌的新希望，详解临床前与临床数据

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，尤其在亚洲高发，晚期患者预后极差，晚期患者预后差（二线治疗ORR 13.6-33%，PFS 2.3-5.3个月，OS 7.0-11.1个月；三线ORR 2.8-11.2%，PFS 1.6-2.6个月，OS 4.8-6.5个月）。

近日，由上海长海医院、浙江大学附属第一医院和苏州易慕峰公司在《Molecular Therapy》发表了题为“Preclinical development and a phase I trial of IMC001, an EpCAM-targeted CAR-T cell therapy, in patients with advanced gastric cancer”的文章，EpCAM CAR-T治疗晚期胃癌的临床I期数据。

EpCAM（Epithelial Cell Adhesion Molecule，上皮细胞黏附分子），也称为CD326，在多种恶性肿瘤中均有显著表达，包括胃癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌。EpCAM在正常组织中表达有限，主要局限于某些上皮细胞的基底侧膜，例如结肠、小肠、肝前体细胞和胆管等。这种表达模式使得EpCAM在正常组织中不易被大型治疗分子（如CAR-T细胞）接触，因为它被紧密连接（tight junctions）限制。

临床前数据

IMC001是一种自体EpCAM靶向的第二代CAR-T细胞疗法，CAR结构包括人源化HuC215 scFv（针对EpCAM）、CD28跨膜和胞内共刺激域，以及CD3ζ信号域。

IMC001对多种EpCAM阳性肿瘤细胞（如MKN45、NCI-N87、HCT116等）表现出显著的剂量依赖性杀伤作用，而对EpCAM阴性细胞（如MIA PaCa-2）无显著影响。IMC001与EpCAM阳性肿瘤细胞接触后，释放大量炎症因子，包括IFN-γ、IL-2和TNF-α，表明其具有强效的免疫激活能力。

在腹腔注射MKN45-Luc肿瘤细胞后，给予IMC001不同剂量（0.5×10⁶或2×10⁶ CAR-T细胞）进行治，IMC001显著抑制肿瘤生长，与对照组相比荧光信号显著降低（图E-F）。

皮下注射NCI-N87肿瘤细胞后，分别给予低、中、高剂量IMC001（0.3×10⁶、1×10⁶、3×10⁶ CAR-T细胞），IMC001表现出剂量依赖性的肿瘤杀伤效果，低剂量组甚至实现了肿瘤完全清除（图G-H）。

PDO模型（Patient-Derived Organoids）实验：使用结肠癌和邻近正常结肠组织的PDO（3D培养，模拟体内结构），并与IMC001或对照T细胞共培养。IMC001对肿瘤PDO的杀伤率显著高于正常组织PDO。正常组织PDO的杀伤主要集中在未分化细胞，且这些细胞的膜结构使EpCAM更易被IMC001识别。表明IMC001对肿瘤组织的选择性杀伤能力较强，具有一定的安全窗口。

临床数据

IMC001-CT03是一项I期开放标签剂量递增研究，旨在评估IMC001在晚期胃癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。采用经典“3+3”剂量递增设计，分为低剂量组（3×10⁵ CAR-T细胞/kg）、中剂量组（1×10⁶ CAR-T细胞/kg）和高剂量组（3×10⁶ CAR-T细胞/kg）。共筛选37名患者，最终12名符合条件的晚期胃癌患者接受IMC001治疗。所有患者均接受淋巴清除方案（包括氟达拉滨、环磷酰胺和纳米紫杉醇）后进行CAR-T细胞输注。

客观缓解率（ORR）: 在10名可评估疗效的患者中，确认的ORR为30%（3/10），其中低剂量组1例、中剂量组2例患者达到部分缓解（PR）。

疾病控制率（DCR）: DCR为70%（7/10），其中6例患者达到疾病稳定（SD）。

中位无进展生存期（PFS）为4.5个月，中位总生存期（OS）为8.4个月。

安全性评估

治疗相关不良事件（TRAEs）：所有患者均出现TRAEs，其中91.7%（11/12）为≥3级不良事件。TRAEs包括淋巴细胞减少（91.7%）、白细胞减少（83.3%）、中性粒细胞减少（75%）、发热（40%）和细胞因子释放综合征（CRS，41.7%）。

低剂量组: TRAEs较轻，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。

中剂量组: 1名患者出现3级免疫相关肝炎，症状在48天后缓解。

高剂量组: 2名患者出现DLT，包括4级免疫相关肝炎和4级CRS。

共3名患者出现严重不良事件（SAEs），包括呼吸衰竭、弥散性血管内凝血和感染性肺炎，但均被认为与IMC001治疗无直接关系。

药代动力学（PK）与药效动力学（PD）

CAR-T细胞在外周血中的扩增呈剂量依赖性：中位峰值CAR拷贝数（Cmax）分别为58（低剂量组）、394（中剂量组）和4808（高剂量组）拷贝/µg基因组DNA。中位峰值时间（Tmax）为7天（范围：7-28天）。CAR-T细胞在外周血中的中位持续时间为11天（范围：7-56天）。CAR-T细胞扩增与临床疗效之间未观察到显著相关性，可能与样本量较小有关。

小结

IMC001作为一种新型CAR-T细胞疗法，代表了实体瘤治疗领域的重要突破，在晚期胃癌中显示可管理安全性（中剂量推荐）和有前景疗效（ORR 30%，DCR 70%，可能手术转换）。通过靶向EpCAM这一特异性分子，IMC001有望克服实体瘤治疗中的关键障碍，为晚期胃癌患者提供新的治疗选择。未来的研究将进一步优化CAR-T细胞设计，探索联合治疗策略，并扩大适用患者群体。

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