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礼来小干扰RNA疗法lepodisiran 2期临床研究公布积极结果

礼来Lilly

2025/04/02

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糖尿病老年性痴呆 LPA APOB Harvard Medical School

2期ALPACA研究结果显示，lepodisiran显著降低了遗传性心血管危险因素水平，部分患者疗效持续近1.5年

该数据已在2025年美国心脏病学会科学会议上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》 (NEJM)

2025年3月30日，礼来宣布了lepodisiran在2期临床研究中取得积极结果。Lepodisiran是一种在研的小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在降低脂蛋白(a) [Lp(a)]的产生。Lp(a)是遗传性心脏病的危险因素。在2期ALPACA研究中，在最高测试剂量（400mg）治疗后的第60天至第180天期间内，lepodisiran使Lp(a)水平平均降低93.9%，达到了研究主要终点。接受lepodisiran 16mg和96mg剂量的参与者在同一时间内，其Lp(a)水平分别降低了40.8%和75.2%。ⁱ

Lepodisiran还达成多项次要终点。在为期近18个月的研究中，所有评估时间点均显示，在接受lepodisiran三个测试剂量（16mg、96mg或400mg）的单次或两次给药后，均显示Lp(a)水平的降低。ⁱⁱ该研究设计为在基线和第180天时各给药一次lepodisiran（16mg、96mg或400mg），另设一组在基线时给药lepodisiran 400mg，在第180天给予安慰剂。额外剂量的lepodisiran效果尚未确定。

克利夫兰诊所心脏、血管和胸科研究所首席学术官Steven Nissen博士表示：

“全球近四分之一的人口Lp(a)水平升高，这使得这类人群罹患心脏病和卒中等心血管事件的风险显著增加。不幸的是，目前尚无获批用于降低Lp(a)水平这种遗传危险因素的降脂疗法，而饮食和运动等生活方式改变无法实现有临床意义的Lp(a)降低。

Lepodisiran在这项研究中显示的显著且持续的Lp(a)水平降低，是一项令人振奋的研究结果，这表明lepodisiran这样的siRNA疗法有望通过长期治疗而提供持久的获益。”

大约20%的美国人具有较高的Lp(a)水平，这会增加他们罹患心血管疾病的风险。^1,2Lp(a)水平升高可使心脏病发作风险增加一倍甚至两倍，并与其他心血管疾病有关，例如卒中和心脏瓣膜狭窄（主动脉瓣狭窄）。^3,4,5Lepodisiran是一种在研siRNA疗法，旨在通过抑制Lp(a)的关键组成部分——载脂蛋白(a) [apo(a)]的合成来降低Lp(a)水平。

礼来全球糖尿病、肥胖及代谢性疾病研究集团副总裁Ruth Gimeno表示：

“降低Lp(a)水平升高患者的遗传性心血管风险一直是一个亟待解决的临床需求。这些研究结果为我们进一步探索长效治疗方案带来希望。

礼来始终致力于推进基因疗法，以应对全球最紧迫的健康挑战之一。此次研究成果正是对这一决心的有力印证。我们将在正在进行的3期心血管结局研究中继续评估lepodisiran的潜在获益。”

其他次要终点的研究结果如下：

接受两次（基线和第180天）400mg lepodisiran的参与者，在第30天至360天期间内平均Lp(a)水平降低94.8%。第360天（约1年）时Lp(a)水平仍较基线降低91.0%，第540天（约1.5年）时较基线降低74.2%。ⁱⁱ

Lepodisiran还降低了另一种胆固醇生物标志物载脂蛋白B（apoB）的水平。最高剂量lepodisiran 400mg在第60天和第180天时，apoB水平分别较基线降低14.1%和13.7%。在第180天时接受第二次给药（400mg）后，这一apoB的下降效果维持至第540天。ⁱⁱ

治疗期间不良事件（TEAEs）发生率分别为：安慰剂组1%（1/69），16mg剂量组3%（1/36）、96mg剂量组12%（9/74）和经汇总的400mg剂量组14%（20/141）。未观察到与lepodisiran治疗相关的严重不良事件。16mg剂量组中有1例参与者因慢性冠状动脉疾病并发症死亡。安慰剂组中有1例参与者因TEAE退出研究，但接受lepodisiran治疗的参与者中没有出现因TEAE终止治疗或退出研究。

ACCLAIM-Lp(a) 3期临床研究正在招募参与者，该项目旨在评估lepodisiran在Lp(a)水平升高的成年人中降低心血管事件风险方面的疗效。

参考文献

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i 基于治疗方案估计目标的安慰剂校正值。

ii 基于疗效估计目标的安慰剂校正值，代表在停用研究药物或在启用已知会影响脂蛋白(a)的药物之前的疗效。

1 Family Heart Foundation. Lipoprotein(a) - Family Heart Foundation. Last accessed Feb. 20, 2025.

2 Family Heart Foundation. Diagnosing High Lipoprotein(a) - Family Heart Foundation. Last accessed Feb. 20, 2025.

3 Harvard Medical School. Heart Health: The Latest on Lipoprotein(a), an Inherited Cause of Early Heart Disease. Last accessed Feb. 20, 2025.

4 NIH National Heart, Lung, and Blood Institute. Research Feature – Lipoprotein(a): What to know about elevated levels. Access here: https:// www.nhlbi.nih.gov/news/2024/lipoproteina-what-know-about-elevated-levels. Last accessed Feb. 20, 2025.

5 Khan, M. I., et al. Role of Lipoprotein (A) in aortic valve stenosis: Novel disease mechanisms and emerging pharmacotherapeutic approaches. IJC Heart & Vasculature 2024;55, 101543.

关于ALPACA

ALPACA是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，旨在评估lepodisiran在Lp(a)水平升高的成年人中的有效性和安全性。该研究中的320名参与者被随机分配，接受安慰剂或三种剂量的lepodisiran（16mg、96mg或400mg）治疗，分别在基线和第180天给药。另外一组参与者在基线时接受400mg lepodisiran，在第180天接受安慰剂。两组接受400mg lepodisiran的数据进行了汇总并用于主要分析。研究主要终点为从第60天到第180天期间内，血清Lp(a)水平较基线的时间平均变化百分比（经安慰剂校正）。

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