新药前沿｜难治性高血压患者有望迎来新一代药物Baxdrostat！

近期，全新靶向醛固酮合成酶（ALDOS）的高选择性口服小分子抑制剂Baxdrostat，在针对未能有效控制或难治性高血压患者的BaxHTN III期临床试验中取得了积极的临床数据。试验结果表明，Baxdrostat在达到主要终点和所有次要终点方面表现出显著的疗效。

图1 Baxdrostat III期研究成功

III期研究成功，或开启高血压治疗新纪元

BaxHTN III期试验（NCT06034743）是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的Ⅲ期临床研究，旨在评估Baxdrostat在两类高血压患者群体中的疗效和安全性：一类是已接受两种降压药物治疗但仍未能有效控制血压的患者，另一类是接受至少三种降压药物（包括一种利尿剂）治疗但仍血压控制不佳的患者。

试验共纳入796例患者，按1:1:1的比例随机分配至Baxdrostat 2 mg组、Baxdrostat 1 mg组和安慰剂组，每日口服一次。主要疗效终点为第12周时，Baxdrostat组与安慰剂组相比，患者坐位收缩压（SBP）相较基线的变化差异。疗效持续性也在第24至32周的随机停药期间进行了评估。

试验结果显示，Baxdrostat（无论2 mg还是1 mg剂量）均显著降低了患者的坐位收缩压，且这种效果在第12周时与安慰剂组相比，达到了统计学和临床意义的显著差异。具体而言，Baxdrostat治疗组的收缩压（SBP）相较基线的变化显著优于安慰剂组，显示其在控制难治性高血压方面的强效。

在第24周至第32周的随机停药期内，疗效持续性得到了进一步验证。试验还发现，原先接受Baxdrostat 2 mg的患者，在继续治疗或转为安慰剂治疗后，8周时再次评估的结果显示，Baxdrostat组的收缩压（SBP）明显低于安慰剂组，进一步证实了该药物的疗效。

除了主要疗效终点外，BaxHTN试验还对多个次要终点进行了评估，均显示了Baxdrostat的优势：

• 难治性高血压亚组：Baxdrostat在第12周时，显著降低了难治性高血压患者的收缩压（SBP），其疗效优于安慰剂组。

  
  

• 舒张压（DBP）：Baxdrostat组在第1周时，舒张压较基线显著降低，且该效应持续至第12周。

  
  

• 目标血压达标率：在第12周时，Baxdrostat组患者中，收缩压达到<130 mmHg的比例显著高于安慰剂组。

  
  

• 不良事件发生率：Baxdrostat的安全性良好，不良事件发生率在试验组与安慰剂组之间无显著差异，进一步证实了其良好的耐受性。

高选择性是关键，Baxdrostat破局难点

高血压市场的潜力不容忽视。根据2023年世界卫生组织（WHO）发布的高血压影响报告，全球约三分之一的成年人受高血压困扰，而近一半的患者并未意识到自己患病，仅有五分之一的高血压患者得到了充分治疗。2019年全球疾病负担研究与2021年全球心血管疾病负担报告均指出，缺血性心脏病和卒中是全球致死率最高的疾病，而高血压则是引发缺血性心脏病和卒中的主要致病因素。国内方面，随着人口老龄化的加剧和老年人口的持续增加，我国已成为全球老年人口最多的国家之一。高血压作为老年群体中最常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的重要风险因素，且其控制和治疗面临巨大挑战。

Baxdrostat被认为是近二十年来高血压治疗领域的创新性药物。原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压的重要病因之一，临床特点为醛固酮过度分泌，导致钠潴留、钾流失，从而引起高血压和低钾血症。虽然现有药物如螺内酯能够在一定程度上缓解症状，但其疗效有限，并且常伴有不良反应，影响患者的治疗依从性。传统的醛固酮合成酶抑制剂因作用选择性不足，常伴随皮质醇合成抑制及前体物质积累等副作用，严重制约了其临床应用。不仅如此，多数PA患者并非单侧病变，手术治疗效果有限，药物治疗的需求更加迫切。

Baxdrostat作为新型醛固酮合成酶抑制剂（ASI；Aldosterone Synthase Inhibitor，ALDOS），通过直接靶向CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶，特异性抑制醛固酮的合成。与传统的醛固酮合成酶抑制剂相比，Baxdrostat在选择性上具有明显优势，其对负责皮质醇合成的11β-羟化酶（由CYP11B1基因编码）的抑制作用相对较弱，避免了皮质醇合成的显著抑制。临床研究表明，Baxdrostat在较宽的剂量范围内能够显著降低醛固酮水平，同时对皮质醇水平几乎没有影响，显示出其较高的靶向性和安全性。

图2 Baxdrostat作用机制

图3 Baxdrostat化学分子式

疾病负担沉重，ALDOS成高血压治疗的“新蓝海”

醛固酮合成酶（AS，由CYP11B2基因编码）在醛固酮的合成过程中发挥关键作用，几十年来一直是治疗高血压的重要药理学靶点。目前，全球临床研发进展最快、数据最为充分的三种醛固酮合成酶抑制剂（ASI）分别为Baxdrostat、Lorundrostat和Vicadrostat，三者均已进入Ⅲ期临床试验阶段，适应症包括高血压、慢性肾病（CKD）及原发性醛固酮增多症等。

图4 Lorundrostat化学分子式

图5 Vicadrostat化学分子式

此外，其他一些醛固酮合成酶抑制剂也正在积极推进临床研发工作，进一步丰富了这一领域的治疗选择。

表1 醛固酮合成酶抑制剂研发进展

参考文献：

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/baxdrostat-met-primary-and-all-secondary-endpts-in-baxhtn-phiii-trial.html

[2]Zoccali C, Mallamaci F, De Nicola L, et al. New trials in resistant hypertension: mixed blessing stories[J]. Clinical Kidney Journal, 2024, 17(1): sfad251.

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