新药前沿｜嗜睡症新药获得III期临床关键性进展！

全球首创OX2R激动剂Oveporexton治疗1型发作性睡病（NT1）的两项关键性三期临床研究FirstLight（NCT06470828）和RadiantLight （NCT06505031） 达到所有主要和次要终点。

图1 Oveporexton两项三期临床研究成功

两项三期试验大获成功，改善1型发作性睡病症状

FirstLight和RadiantLight是分别在19个国家/地区开展的两项大型全球3期临床研究。两项研究的主要终点均为通过衡量警觉性的标准方法——清醒维持试验(MWT)——评估的日间过度嗜睡 (EDS) 改善情况。关键的次要终点包括：通过爱普沃斯嗜睡量表(ESS) 评估的EDS改善，通过每周猝倒率 (WCR) 评估的猝倒改善。此外，研究还评估了oveporexton对参与者注意力维持能力、整体生活质量、发作性睡病症状谱以及日常生活功能的影响，并持续监测其安全性和耐受性。

在第12周时，两项研究的所有剂量组在主要和次要终点上均与安慰剂组相比取得了统计学显著的改善，p值均小于0.001。在主要和次要终点的测量指标中，患者在觉醒、日间过度嗜睡、猝倒、注意力维持能力、整体生活质量以及日常生活功能等方面均表现出显著改善，且这些改善在统计学上具有意义。此外，观察到的多项临床指标已接近正常范围，体现了治疗的显著效果。

Oveporexton在整体耐受性方面表现良好，3期研究的安全性数据与之前的Oveporexton研究（包括2b期研究）一致。未报告任何与治疗相关的严重不良事件。最常见的不良事件包括失眠、尿急和尿频。在完成研究的受试者中，超过95%的受试者继续参与了正在进行的长期扩展（LTE）研究。

发作性睡病患者的福音，OX2R靶向药物重磅出击

发作性嗜睡症1型（Narcolepsy Type 1, NT1）是一种由下丘脑分泌素（食欲素）神经元大量丧失导致的慢性罕见神经系统疾病，其核心特征包括不可抗拒的白天过度嗜睡（EDS）、情绪诱发的猝倒发作（短暂肌张力丧失）、睡眠瘫痪（俗称“鬼压床”）及入睡/醒前幻觉（四联征）。该病多发于10-30岁人群，男女比例相当，患病率约为每10万人25-50例，病因与自身免疫介导的下丘脑分泌素缺乏相关，患者脑脊液中下丘脑分泌素水平通常低于110 pg/mL（正常值1/3以下），且多携带HLA-DQB1*06:02遗传易感基因。

1型发作性睡病发病机制目前尚不完全明确，目前认为主要与食欲素缺乏有关。遗传倾向、环境因素和创伤事件的共同发生最终可导致产生食欲素的神经元的选择性、免疫介导的破坏、功能障碍或沉默 。

目前，靶向食欲素2型受体（OX2R）的口服激动剂主要应用于发作性睡病1型的治疗。它通过选择性激活OX2R受体，直接补偿内源性食欲素不足，从而重建睡眠-觉醒平衡。基础研究揭示其通过作用于结节乳头核（TMN）维持觉醒状态，同时调控腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）抑制猝倒发作。

图2 OX2R激动剂作用机制图

Oveporexton（TAK-861）是目前进展最快的OX2R的口服激动剂，旨在恢复失衡的食欲素信号，从源头改善昼夜症状，提升患者清醒度、注意力维持能力及生活质量。此前，改药物已被美国FDA与中国CDE授予突破性治疗。此次两项三期研究成功，有望很快提交新药上市申请。

图3 Oveporexton化学结构式

聚焦1型发作性睡病，OX2R激动剂研发竞速

传统促醒药物，包括莫达非尼、solriamfetol、pitolisant、羟丁酸钠等等，它们都不是直接基于发作性睡病，特别是1型发作性睡病的机制来达到治疗目的的。

目前，OX2R的口服激动剂研发正成为1型发作性睡病治疗领域的核心竞争战场。除此以外，其余靶点的新药研究也正在如火如荼地展开。该疾病将在未来迎来新突破。

表1 目前在研的专对1型发作性睡病的新药

参考文献：

[1]Takeda Announces Positive Results from Two Pivotal Phase 3 Studies of Oveporexton (TAK-861) in Narcolepsy Type 1.

[2]中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)[J].中华神经科杂志, 2022, 55(5):15.

[3]Dauvilliers Y, Mignot E, del Río Villegas R, et al. Oral orexin receptor 2 agonist in narcolepsy type 1[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(4): 309-321.

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