破冰儿童用药困境！国产重组FⅧ儿童临床研究取得突破性进展，为血友病患儿点亮生命之光

近日，中国医药集团有限公司旗下北京天坛生物制品股份有限公司核心子公司——成都蓉生药业有限责任公司（简称“国药天坛蓉生”）研发的“注射用重组人凝血因子Ⅷ”（简称“重组FⅧ”）儿童临床研究取得突破性进展。根据重组FⅧ在<12岁人群的Ⅲ期临床试验结果显示，使用本品进行常规预防治疗能显著降低患儿的出血频率，患者的关节健康评分（HJHS 评分）、靶关节数和生活质量评分（CHO-KLAT 评分）均能获得改善。对于预防期间的突破性出血，使用本品也能有效控制。安全性分析结果显示，该药物在临床应用过程中对该人群血友病A患者具有良好的安全性。后续本品儿童适应症获批上市后，将为我国血友病A患儿带来更多治疗选择。

根据《中国血友病诊治报告2023》^[1]数据，截至2023年6月，共有261家中心通过全国血友病登记系统完成注册，累计登记了4万余例包括血友病在内的遗传性出血性疾病病例，其中血友病A患者17779例。因治疗延迟，36%成人患者出现关节畸形。我国的血友病治疗史经过不充分按需治疗、小剂量预防治疗探索，目前已经往更高疗效的较高剂量预防及个体化预防治疗迈进。

儿童期是血友病治疗的关键时期，《中国血友病管理指南（2024版）》^[2]推荐，对于重型血友病患儿，建议在关节疾病发生之前，最好是在3岁之前开始使用凝血因子进行预防治疗。通过及早采取规范化预防治疗、有效控制出血，血友病儿童可以像其他孩子一样健康成长。

2023年9月8日，由国药天坛蓉生自主设计开发的注射用重组人凝血因子Ⅷ已正式获批上市，被批准用于12岁及以上血友病A患者（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）出血的控制和预防。该产品的获批基于一项序贯设计、多中心临床试验，在青少年和成人患者中展现出了卓越疗效。

“紧急止血”效果好

研究结果显示，12岁及以上血友病A患者使用国药天坛蓉生重组FⅧ按需治疗血友病患者的797例次出血事件中，临床止血成功率（“极好+良好”）为98%，其中79%的出血事件仅需注射1次即可止血。

“零出血（未发生突破性出血）”

研究结果显示，12岁及以上血友病A患者使用国药天坛蓉生重组FⅧ预防治疗期间，83.9%的患者实现零出血（未发生突破性出血），患者总年化出血率由按需治疗的29.3次降至预防治疗的0.3次。在国内外产品中的有效率具有明显优势。

“关节守护”

国药天坛蓉生重组FⅧ预防治疗前血友病关节健康评分（HJHS）平均32.73分，预防治疗后平均30.31分，较预防治疗前平均降低了2.42分,最多降低了21分，充分说明本品在改善关节功能方面的有效性。

关节腔内出血造成滑膜增生，如再次受冲击可能导致再发出血，增生的滑膜通过释放炎症因子和降解酶侵犯关节组织，从而引起关节炎症。重度血友病患儿在1-2岁开始出现关节出血，到6岁逐渐加重到20次/年左右，持续到12岁以上则有>80%发展为关节病炎症，如果不进行预防，患者未来致残将不能避免^[2~3]。

预防治疗可减少患儿出血的发生

南京鼓楼医院团队于2017年发表的血友病A儿童患者大剂量预防治疗研究显示，患儿的年均出血次数减少了90.7%，患儿的关节年均出血次减少了91.6%^[1]。

预防治疗可减少关节损伤

《中国血友病患者治疗模式与疾病负担研究报告》^[4]数据显示，血友病患者平均手术次数0.60±1.15 次。接受手术的患者中，关节置换术是最常见的手术，占所有接受手术患者的 46.58%(N=75)，其次是滑膜切除术(14.29%，N=23)

国外一项研究显示^[5]，65名年龄小于30个月的男孩被随机分配到预防组（32名男孩）或按需治疗组（33名男孩）。当男孩达到6岁时，预防组93%的男孩关节结构正常，而按需治疗组仅为55%（P=0.006）。

提升FⅧ谷浓度,更多患儿可以达到零出血

预防治疗的目的是通过将FⅧ水平维持在1IU/dl 以上，使重型血友病患者(基线FⅧ:C<1IU/dl)的出血表型转化成非重型(中间型或轻型)血友病患者的出血表型，减少自发性出血，减低关节病变的发生率。同时，预防治疗还可以防止其他严重出血的发生，如颅内出血、肌肉出血和腹腔内出血等。

2019年,北京儿童医院团队发表了中国首个重型血友病A儿童PK指导的三级预防研究。结果显示,患儿FⅧ谷浓度均值从调整前的0.37IU/dL,升至1.19IU/dL,年化关节出血率得到下降^[6]，证实了基于PK及谷浓度的个体化预防治疗的可行性。

基线因子水平每增加1IU/dl (在未采取预防治疗的血友病患者中)，出血频率就会降低，当基线F Ⅷ水平高于15IU/dl (15%)时，自发性出血少见。大多数临床医师倾向于更高的谷水平(>3~5IU/dl,或更高)，并根据个人的活动、生活方式和PK进行个体化治疗。

国药天坛蓉生重组人凝血因子Ⅷ为血友病儿童带来全新用药选择。

全球领先工艺：1）细胞培养工艺为连续灌流培养：可使用较小规模的生物反应器实现较高的产能；可以最大程度的确保人凝血因子Ⅷ的活性及稳定性。2）采用四步层析纯化工艺：产品纯度高。3） 整个生产工艺及最终制剂配方中均无人源和动物源性物质添加，采用三种不同原理的病毒病毒灭活/去除工艺：产品安全性得到了极大保障。

卓越临床数据：

研究结果显示，在<12岁经治疗的重型血友病A患儿中，使用重组FⅧ进行预防治疗，能够显著降低患儿的出血频率，患者的关节健康评分（HJHS 评分）、靶关节数和生活质量评分（CHO-KLAT 评分）均能获得改善。对于预防治疗期间的突破性出血，使用本品也能有效控制。

“Treatment for all——不让一个孩子掉队”这不仅是承诺，更是行动，国药天坛蓉生用重组技术为血友病儿童铸造 “生命钢甲”，未来也将持续深耕，以创新兑现生命平等，让每一次跌倒，不再是成长的休止符，让每一份创新，化作不让一个孩子掉队的底气。同时，也呼吁全社会携手，为罕见病儿童点亮平等、尊严、充满希望的明天！

参考文献：