为肝癌精准治疗提出新展望！夏强院士团队联合肿瘤研究所金浩杰教授团队发表长篇综述

2025/02/17

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肝癌肝细胞癌 TIGIT CD223 上海交通大学医学院附属仁济医院

新闻

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院夏强院士团队联合上海市肿瘤研究所金浩杰教授团队在国际著名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=40.8）发表题为“Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances”的长篇综述论文，深入探讨了肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)关键细胞信号通路和免疫相关信号通路的最新研究进展，并讨论了HCC的潜在治疗靶点和临床试验进展情况，为未来肝癌精准治疗提出了新的展望。

我国是全球肝癌最高发的国家之一，中国肝癌新发病例数约占世界肝癌新发病例总数的一半。预计到2025年，全球每年新增肝细胞癌患者将突破百万。肝癌早期症状隐匿，一旦被发现往往已到晚期，错过了最佳治疗时机。传统的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和新兴的免疫检查点抑制剂（ICI）如同两把利剑，直指肝癌要害，而联合疗法更是展现出强大的战斗力，为晚期患者带来新希望。然而，肝癌治疗仍存在高度异质性、耐药性、药物副作用和高昂医疗费用等多种难题亟需解决。

既往研究显示，肝细胞癌中多个信号通路失调，包括受体酪氨酸激酶（RTK）通路、细胞分化、端粒调控、表观遗传修饰和细胞死亡通路，这些通路的失调和免疫微环境共同导致肿瘤细胞增殖失控、转移和复发。目前，索拉非尼和仑伐替尼作为一线治疗药物显著提高了患者的中位总生存期。2020年，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗方案在IMbrave150试验中显示出优于索拉非尼的疗效。

图1. 肝癌治疗方案的演进与前沿进展

受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路作为HCC中最经典且关键的调控网络。研究表明，RTK信号通路的失调与HCC的发生、发展密切相关，使其成为药物研发的热点。目前，已有多种靶向RTK信号通路的药物获批用于HCC治疗，例如索拉非尼（Sorafenib）和仑伐替尼（Lenvatinib）。这些药物通过抑制VEGFR、EGFR、c-Met等关键受体，阻断MAPK、PI3K-AKT等下游信号通路，有效抑制肿瘤生长。尽管RTK靶向治疗在研发过程中面临诸多挑战，但其在HCC治疗中的地位不可撼动。近年来，HCC的III期临床试验重点转向二线治疗和联合治疗策略，尤其是局部治疗与系统治疗的结合。

图2. 肝细胞癌中RTK信号通路及其相关抑制剂总结

最新研究表明，肿瘤微环境中的免疫相关信号通路与基因突变形成复杂网络，共同塑造HCC的“免疫逃逸”特性，为开发靶向治疗策略提供全新视角。例如关键基因突变（如CTNNB1、TP53、ARID1A等）通过调控免疫细胞功能，构建免疫抑制屏障。目前，免疫相关的靶点PD-1/PD-L1、CTLA-4的抑制剂已改写HCC治疗格局，而TIM-3、LAG-3、TIGIT等新兴靶点崭露头角，将免疫检查点从“经典靶点”到“新星联盟”。研究表明，联合阻断多检查点或可破解耐药难题，肠道菌群的研究也为肝癌的治疗提供新思路。

图3. 肝细胞癌中表观遗传调控相关信号通路

病毒或者非病毒的HCC具有不同的“免疫指纹”。病毒性HCC以慢性炎症为主导，而非病毒性HCC（如NASH相关）则呈现独特适应性免疫反应——CXCR6+CD8+ T细胞在代谢刺激下触发“自毁模式”，成为潜在治疗靶标。因此，精准分型成为破解HCC的治疗密码，高度异质性的肝癌免疫微环境应该结合病因、基因变异和免疫特征分层治疗，这将是提高ICI疗效的关键。

随着对HCC分子机制的深入理解，未来的研究将致力于识别和验证新的生物标志物，如缺氧评分和CTNNB1突变，能更好地预测治疗反应并优化个性化治疗。研究者将侧重于开发新的药物和治疗策略，探索更多药物组合，包括靶向治疗、免疫治疗、局部治疗（如TACE和HAIC）以及全身治疗的联合应用，以克服耐药性并提高治疗效果。这将更加注重精准医疗和个性化治疗方案。利用人工智能（AI）和机器学习技术解析大量的生物信息学数据，以识别新的药物靶点和预测患者对特定治疗的反应。通过分析患者的基因特征和肿瘤微环境，为每位患者量身定制最有效的治疗方案。

上海市肿瘤研究所助理研究员郑娇娇、王思颖，上海交通大学医学院附属仁济医院肝外科副主任、主任医师夏雷和研究生孙震为该论文的共同第一作者，上海市肿瘤研究所金浩杰教授、仁济医院夏强院士和复旦大学附属华山医院普外科肝胆外科中心陈进宏主任为共同通讯作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41392-024-02075-w