哈佛医学院Marinka Zitnik：英矽智能到达AI制药临床里程碑

近期，权威期刊《自然-医学》（Nature Medicine）旗下“新闻与观点”（News & Views）类目发表一篇题为“AI-enabled drug discovery reaches clinical milestone”的观点性文章，针对 AI制药行业首个临床概念验证案例，即英矽智能Rentosertib（ISM001-055）在IIa期临床试验中取得积极成果，进行了深入分析，探讨了这一里程碑式成就的意义与启发。

值得一提的是，文章作者Marinka Zitnik博士现任哈佛医学院生物化学信息学副教授，在麻省理工学院和哈佛大学共同创办的broad研究所、哈佛大学肯普纳自然与人工智能研究所均有任职。

以下内容编译自Nature Medicine发文

阅读原文请访问：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03832-2

在药物发现领域，人工智能早已在创新药物靶点发现和候选药物设计优化等阶段显现出加速流程的潜力。然而，尽管药物早期研发阶段的AI技术高速发展，AI设计的药物仍然鲜少突破体外实验或临床前阶段。这一现象反映了多重挑战：AI提名的靶点缺乏充分的生物学验证，以及现有策略过于依赖针对代理任务（如配体结合或基因表达）优化的AI模型，难以反映跨患者群体的药物疗效，且临床实用性有限。

在此背景下，Nature Medicine最新发表的一项研究成果格外引人注目。英矽智能及其合著者报告了一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验，针对靶点发现、结构设计均由AI赋能的小分子抑制剂进行了评估，标志着AI驱动药物发现领域的重要临床里程碑。

从AI到临床，特发性肺纤维化候选药物开发全程

Rentosertib（ISM001-055）是一款针对Traf2和Nck互作激酶（TNIK）的小分子抑制剂，其靶点发现和化合物设计均采用英矽智能自有的生成式AI生物学和化学平台完成。TNIK是纤维化相关信号通路WNT和TGF-β的调节因子，此前从未被作为特发性肺纤维化（IPF），一种预后不良且治疗选择有限的进行性肺部疾病的治疗靶点进行探索。目前，IPF的标准治疗方法如吡非尼酮和尼达尼布仅能适度减缓疾病进展，但不能逆转肺部损伤。AI驱动设计的rentosertib在2期试验中显示出提升用力肺活量（FVC；用于评估肺功能）的效果。其他处于临床开发阶段的药物，包括自噬素抑制剂和整合素拮抗剂，尚未显示出与之类似的疗效。在此背景下，一种具有早期疗效信号的AI设计药物候选提供了IPF治疗研究的潜在未来方向。

在此项多中心试验中，71名IPF患者被随机分配接受安慰剂或三种不同剂量方案的rentosertib，持续12周。主要终点指标，即治疗相关不良事件的发生率，在各组间相似。所有剂量下的安全性特征都处于可接受水平，在同时接受标准抗纤维化治疗的患者群体中也是如此。

此外，次要终点指标显示了令人鼓舞的趋势。接受最高剂量rentosertib的患者肺活量（FVC）平均改善98.4毫升，而安慰剂组则下降20.3毫升。考虑到短暂的治疗时间和IPF的进行性特点，FVC达到这一改善幅度值得关注，因为稳定状态通常也被视为有意义的临床结果。亚组分析表明，rentosertib对未同时接受抗纤维化治疗的患者可能最为有益，这提示了可能存在药物相互作用，应在未来试验中进行研究。

研究进行的血清蛋白质组学分析与临床终点互相印证：Rentosertib治疗调节了纤维化和衰老相关蛋白质的表达，这与剂量和治疗持续时间相关——其中几种与FVC变化相关。这些分子特征提供了靶点参与的机制证据，并提示了治疗反应的候选生物标志物。这些信息可用于训练未来的人工智能模型，基于治疗结果数据形成反馈闭环，进一步优化药物设计流程。

这项研究的与众不同之处不仅在于临床数据，更在于其上游创新策略。AI驱动的PandaOmics平台被用于分析转录组学和多组学数据集，以推断纤维化的因果驱动因素，进而提名TNIK作为有希望的治疗靶点。随后，团队使用基于化学和生物活性数据训练的生成式AI平台Chemistry42设计和优化了rentosertib。

在不到30个月的时间内，英矽智能在Pharma.AI旗下多元化药物研发应用助力下，从全新的靶点发现推进到I期试验完成阶段，时间成本远低于行业平均水平。这项研究以实例表明，AI可以通过两种关键方式增强药物发现。首先，它可以通过加速靶点优先级排序和化合物设计等任务来简化工作流程。在多组学、结构和药理学数据上训练的模型可以快速识别可行的靶点并生成候选分子，缩短早期发现时间线，正如rentosertib所展示的那样。其次，AI可以揭示常规方法可能忽略的生物学见解。英矽智能团队确定TNIK作为IPF中先前未被认识到的靶点，展示了AI如何整合多样化数据以揭示功能相关机制。Rentosertib的临床试验结果是AI驱动靶点理论和临床推进候选药物的最清晰例子之一。

一个相关问题是：为什么这个AI生成的候选药物能够进入临床阶段，而许多其他的却没有？英矽智能Pharma.AI平台旨在实现跨疾病领域的靶点识别，并使用"时间机器"框架验证靶点假说：首先通过历史数据训练AI模型，再测试其预测结果与当前行业发展的契合程度。该系统整合了多组学数据、网络分析和生物医学文献，使用互补的AI技术。这种多管齐下的方法最终指向TNIK靶点。

在化合物设计方面，AI系统靶向TNIK铰链区域和保守性较低的变构口袋，以提高选择性，并在后续通过类药性、新颖性和合成可行性进行筛选。在定位到高效TNIK抑制剂后，先导化合物优化集中在吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性上，最终得到rentosertib——一款具有纳摩尔级活性和良好药代动力学特征的候选化合物。上述药物设计流程中的选择，包括跨疾病领域的靶点发现以及未来数据评估、生物学和化学先验知识的整合，以及早期关注药物相似性，或许正是rentosertib高效取得临床进展的原因。采用类似策略，尤其是结合不同数据类型、前瞻性验证、迭代优化的思路，可能有助于更多AI生成的候选药物进入临床阶段。

除了靶点和化合物发现，AI正越来越多地参与到整个药物开发流程中。除了生成模型外，其他靶向复杂任务解决的AI方法正在不断涌现，包括具有生物学信息的表示学习算法、基因组学、影像学和临床数据与生成式AI模型的多模态整合，以及用于迭代决策和深度推理的AI智能体。这些AI方法有望赋能海量应用场景，如预测不良事件、模拟患者治疗反应、优化治疗窗和给药方案、识别有效药物组合以及进行上市后安全监测。

尽管AI已在生物医学研究中无处不在，但其在现实世界中的临床影响却相对滞后。此次rentosertib的IIa期临床试验积极结果标志着一个转折点：真实世界验证已经确认，AI不仅可以更快更便宜地生成分子，还可以指导药物发现、降低开发风险，甚至有可能重塑药物研发范式。