Durvalumab中国获批上市，III期肺癌患者迎来全新治疗机会！

2019年12月9日，国家药品监督管理局官网显示阿斯利康的PD-L1免疫抑制剂Durvalumab注射液的上市申请获得批准，成为中国内地首个获批上市的PD-L1单抗药物，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）。

局部晚期（III期）NSCLC约占NSCLC总数的1/3[1]，这一期肺癌可细分为IIIa、IIIb和IIIc。大部分III期肺癌患者不能接受手术治疗，目前的标准治疗是同步放化疗，其5年生存率一般在10%~15%，治疗效果一直不令人满意。随着免疫治疗的突破性发展，尤其是PD-L1抑制剂Durvalumab的研究结果捷报频传，给III期肺癌患者带来临床治愈的希望。 Durvalumab的成功获批主要基于一个多中心的III期临床试验——PACIFIC（太平洋）研究。PACIFIC的大获成功，使得Durvalumab成为首个证实能够给III期NSCLC患者带来临床获益的PD-L1单抗，Durvalumab开启了III期NSCLC的临床治疗新格局，PACIFIC研究带来的影响也被称为"来自太平洋的风暴"。 

PACIFIC：来自太平洋的风暴 PACIFIC研究是首个探索免疫检查点抑制剂序贯用于Ⅲ期NSCLC患者的全球范围的大型随机、双盲、前瞻性Ⅲ期临床研究。全球26个国家共235个医学中心参与该项研究。该试验共入组713例患者，在完成同步放化疗且达到疾病稳定（SD）以上疗效之后，以2:1的比例随机接受每两周PD-L1抑制剂Durvalumab 10mg/kg或安慰剂治疗，持续12个月。主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 ▍同步放化疗后Durvalumab巩固治疗，显著延长OS 10月14日，国际肺癌核心期刊《Journal of thoracic oncology》杂志上重磅刊登了PACIFIC研究的3年生存率数据[2]。相比安慰剂组，Durvalumab组的死亡风险降低了31%（HR=0.69，95%CI 0.55-0.86）。安慰剂组的中位OS为29.1个月，而Durvalumab组尚未达到研究终点。 

Durvalumab组和安慰剂组OS结果比较 PACIFIC研究长期随访数据显示Durvalumab显著提高了III期NSCLC患者的生存率。研究3年随访数据显示，同步放化疗后接受Durvalumab治疗的患者生存率为57％，而安慰剂组为43.5％。 ▍同步放化疗后Durvalumab巩固治疗，显著延长PFS 在接受含铂方案同步放化疗后的局部晚期不可手术的NSCLC患者中，Durvalumab巩固治疗组能够显著提高患者PFS近3倍（16.8个月 vs 5.6个月，P＜0.0001）。在第12个月时，Durvalumab组有高达55.9％的患者疾病无进展生存，而安慰剂组只有35.3%。Durvalumab也是第一个在III期NSCLC患者带来PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。 PACIFIC研究还显示，III期NSCLC患者Durvalumab巩固过程中，有1.4%的患者达到了完全缓解（CR），27.1%的患者达到部分缓解（PR），为Ⅲ期患者带来了非手术性治愈的可能。 ▍Durvalumab安全性良好 与安慰剂治疗组相比，Durvalumab巩固治疗组患者最常见的药物不良反应（AE）包括咳嗽（35.4% vs 25.2%）、肺炎、放射性肺炎（33.9% vs 24.8%）、乏力（23.8% vs 20.5%）、呼吸困难（22.3% vs 23.9%）以及腹泻（18.3% vs 18.8%）。3级或4级不良事件发生率在Durvalumab巩固治疗组和安慰剂对照组分别为29.9%和26.1%。在巩固维持治疗组仅增加3%，因而能够接受同步放化疗的患者后续接受Durvalumab进行巩固治疗的患者同样也能耐受免疫治疗。 Durvalumab巩固治疗组与安慰剂组相比安全性数据相似，基本不会增加不良事件发生的概率，安全性良好。 早在2018年2月，基于PACIFIC研究优异结果，美国食品药品监督管理局（FDA）便批准Durvalumab上市，用于III期不可切除且在放化疗后未出现进展的NSCLC患者，并且被众多的国际指南一致推荐。 

Durvalumab中国获批上市，III期NSCLC迎来治愈曙光III期肺癌的患者，癌细胞还局限在单侧肺区，或者刚刚扩散至肺部的淋巴结，但还没有突破肺区扩散到骨头、大脑等其他远处器官。大部分的III期患者基本上没有手术的机会，首选治疗为同步放化疗。因此，某种程度上来说，III期不可切除的患者是在“夹缝求生”，而如何最大程度地在传统放化疗之外延长此类患者的PFS是延长III期患者生存时间的重要突破口。 Durvalumab的成功上市为这类不可手术的III期肺癌患者带来了新的希望，甚至有望走向“临床治愈”。 Durvalumab靶向细胞PD-L1，能直接结合PD-L1蛋白，并抑制它与T细胞表面的PD-1 蛋白和CD80的结合，肿瘤细胞就无法利用PD-L1/PD-1途径来逃避免疫系统的追杀。Durvalumab也正是利用这一机理，起到激活免疫系统，进而杀伤肿瘤的效果。 未来，伴随着PACIFIC研究数据的不断更新以及Durvalumab在中国III期肺癌患者中积累的临床应用经验，我们相信III期肺癌患者长期面临的复发和生存困境将不断缓解，免疫治疗让III期肺癌走向“临床治愈”的希望也越来越近。 参考文献：[1] AUPERIN A, LE PECHOUX C, ROLLAND E, et al. Metaanalysis ofconcomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-smallcell lung cancer ［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(13): 2181-2190.

[2] Jhanelle E. Gray et al.Brief report: Three-year overall survival with Durvalumab afterchemoradiotherapy in Stage III NSCLC - Update from PACIFIC. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.10.002.