7月21日，FDA官网公布一封针对美国本土一家药企的警告信。该公司的一个胶囊产品在稳定性研究和留样检验期间，出现了多批溶出度检验不合格结果。为此，公司最终使用了一个宽松的质量标准。
该标准虽然得到FDA的事先批准，但FDA表示这也是不能接受的——因为公司并没有确定溶出度变化的根本原因，也没有实施适当的CAPA；并且在修订质量标准后，仍然出现很多次溶出度不合格的情况。
以下是警告信的主要内容：
2020年7月8日
亲爱的Fan先生：
美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年10月3日至25日，对您位于埃尔文市的药品生产厂进行了检查。
该警告信总结了严重违反CGMP规定的情况。请参阅21 CFR第210和211部分。
由于您用于生产、加工、包装或持有的方法、设施或控制措施不符合CGMP，基于FD&C 法案的501(a)(2)(B)条，您的药品被视为掺假。
我们已审阅您2019年11月18日的详细信息，该信息答复了我们的FDA 483表，我们确认收到您的后续信件。
在我们检查期间，我们的调查人员观察到了具体的违规行为，包括但不限于以下行为。
多批溶出度不合格，未确定原因
1.贵公司无法彻底调查批次、或其中任何组件的任何无法解释的差异或不合格，无论批次是否已经分发(21 CFR 211.192)。
对于替莫唑胺(temozolomide)胶囊，您的公司无法确保在整个有效期内都满足溶出度的标准。在稳定性研究和留样检验期间，出现了多批溶出度检验不合格(OOS)结果。您对某些OOS结果进行了调查，最终批准了一个宽松的质量标准。但是，您并没有确定溶出度变化的根本原因，也没有实施适当的CAPA，以防止使用新质量标准导致将来的溶出不合格。
例如，替莫唑胺胶囊，批号18J043B，稳定性的某时间点，溶出度检验 (第3阶段检验的平均结果) 不合格。该批次没能通过的新质量标准，即使该标准已经放宽松。我们知晓该批次已经被召回。但是，您对不合格的调查是不充分的，因为它缺乏确定根本原因和防止再次发生的CAPA的能力。您最初怀疑：产品由于强力干燥剂和密封性能的变化，而导致过度干燥，然后您对其他干燥剂进行了研究。但是，从这些研究中获得的稳定性数据表明，降低干燥剂的吸收能力并不能改善溶出度。
我们承认，FDA确实批准了您放宽松的溶出度质量标准。但是，您的回答是不充分的，因为在修订质量标准后，又有很多次溶出度不合格，您没有识别根本原因。我们也承认您的公司继续进行研究，以找出替代干燥剂。但是，您的公司无法证明：溶出度不合格确实是由于胶囊过度干燥造成的。您的回答不充分，因为您没有提供有关正在启动的新干燥剂研究、或正在评估的配方修改的足够详细信息。您也没有提供研究方案，或您已启动的新CAPA(19-020)。
此外，您的公司在生产甲氨蝶呤(methotrexate)片剂后，缺乏足够的临时措施来解决清洁问题，包括清洁确认失败带来的挑战。
为了答复此信件，请提供如下信息：
1)对整个系统的全面评估、以调查偏差、差异、投诉、OOS结果和不合格。提供详细的行动计划，以补救此系统。您的行动计划应包括但不限于：调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、质量单位监督和书面程序方面的重大改进。说明您的公司：将如何确保在所有阶段都进行适当的调查。
2)完成您的根本原因调查和CAPA，以了解在放行、稳定性或任何其他检验过程中观察到的溶出度不合格。这应包括但不限于：干燥剂和制剂研究，还应解决是否已在年度稳定性计划中增加了批次，以监测替莫唑胺胶囊有效期内溶出度性能的下降。
3)从2017年至今，对所有替莫唑胺胶囊溶出度检验进行汇总整理。该表应包含以下参数(略)。
4)在有效期内所有批次替莫唑胺胶囊，对其留样进行溶出度检验。
5)对替莫唑胺胶囊生产过程的全面评估，包括但不限于活性成分、辅料、原料、容器/密闭容器、供应商、设备适用性(例如混合、干燥、压缩)和工艺变量的评估。包括可能导致溶出度问题的任何供应商或其他生产变更，并特别强调配方成分差异(物理和化学特性)对溶出度行为的潜在影响。
6)当前标准操作程序(SOP)的摘要，可确保制定适当的程序，来验证和确认新产品、工艺和设备的清洁程序。详细描述您的公司在清洁验证研究期间，就新产品共享使用生产设备时，如何对其偏差做出响应。还提供有关最新甲氨蝶呤清洁验证和确认结果的更新，并关注对清洁程序和实践的任何修改。
数据完整性
2.您的公司未对计算机或相关系统进行适当的控制，以确保只有授权人员才能更改主生产控制记录、或其他记录(21 CFR 211.68(b))。
您的公司缺乏确保电子检验数据完整性的必要控制。具体来说，您没有实施足够的控制，来支持数据完整性，也无法确保只有适当的个人才具有管理权限。
值得注意的是，在检查过程中进行的演示表明，操作分光光度计(ID：L-563)的计算机不受控制，因此可以删除数据文件。该仪器用于几种药品的成品放行和稳定性检验。
您的回答不充分，因为它没有包括对所有实验室仪器的全面审查，以确定所有用户角色是否合适。您承认自己的软件未按预期运行，并且您缺少解决该问题的必要知识或经验。您表示您正在对分光光度计进行修复。您的回应不够充分，因为它缺乏对系统漏洞如何影响数据完整性的回顾性评估。
您的质量体系无法充分确保数据的准确性和完整性，无法支持所生产药物的安全性、有效性和质量。有关CGMP数据完整性，请参阅FDA的指南《药物数据完整性和CGMP合规性》。
为了答复此信件，请提供如下信息：
1）针对计算机系统安全性和完整性的全面、独立的评估和CAPA计划。包括一份报告，该报告需要识别设计和控制中的漏洞、以及每个实验室计算机系统的适当补救措施。其中应包括但不限于：（略）。
2）对整个生产和实验室操作中使用的文档系统的完整评估，以确定哪些地方文档实践不充分。包括一份详细的CAPA计划，该计划需要全面地修正了公司的文件编制惯例，以确保您在整个运营过程中，实现可归因、清晰、完整、原始，准确、同步的记录。
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