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6月15日的《科学转化医学》杂志发表一个宾大与合作机构科学家的工作，作者发现白脂肪组织的一个微小RNA家族miR-181的表达与脂肪细胞扩张、肥胖、胰岛素耐受、和脂肪炎症直接相关。miR-181的表达需要胃肠菌的存在，小鼠在高脂肪食物喂养条件下脂肪组织miR-181表达增加、脂肪量增加、身体肥胖，但无菌环境或使用抗生素则没有miR-181表达。更有趣的是常见的细胞因子和免疫相关代谢产物如脂肪酸对miR-181无调控作用，控制这类miRNA表达的是胃肠细菌的代谢产物。这些代谢产物既可以上调也可以下调miR-181表达，起抑制功能的主要是简单吲哚衍生物。体外、体内实验都表明一个简单代谢产物I3CA可以抑制miR-181表达、脂肪合成、肥胖、和胰岛素耐受。

药源解析

miRNA与RNAi类似都是生物体调节基因表达的一个机制，但miRNA通常是来自宿主本身、所以可能是演化过程中获得的自身调控基因表达机制。而RNAi多是外源性的，可能是一个适应环境机制。miR-181家族有3个基因族、6个成熟miRNA，是演化过程中高度保守的miRNA。这类miRNA控制大量与能量代谢、炎症、和脂肪合成的基因表达。全身敲除3个基因族动物无法生存，但敲除两个可以生存（本文简称DKO动物）。DKO小鼠吃高脂肪食物（HFD）也不肥胖，更深入研究发现DKO比野生小鼠不仅能量代谢增加、而且也更多把脂肪作为能量来源（除了碳水化合物外）。野生小鼠在高脂肪食物喂养条件下miR-181表达在脂肪组织上调、但其它组织中无变化。局部敲除所有miR-181也发现只有脂肪组织的miR-181对肥胖有影响，所以miR-181对代谢的影响是组织特异性。

那么谁是miR-181的老板呢？常见的细胞因子和细菌代谢产物如脂肪酸、胆酸对miR-181表达无影响，作者用质谱技术分析了6000多种胃肠菌代谢产物在小鼠增肥过程中的变化。他们发现随着miR-181表达的增加一个简单吲哚衍生物、吲哚3-羧酸（I3CA）、和合成这个物质的酶tnaA的水平都下降，说明这个物质可能有抑制miR-181表达功能。后来体外、体内实验都表明I3CA确实可以抑制miR-181表达、脂肪合成、肥胖、和胰岛素耐受，低吲哚饮食或只有敲除tnaA的胃肠菌都增加小鼠miR-181表达。不仅在动物，肥胖儿童的I3CA代谢产物水平也比正常儿童低。

人体细菌数量与体细胞数量基本相同，在漫长的共生过程中早就你中有我、我中有你。现在几乎所有疾病发生都似乎伴随胃肠菌的变化，当然谁是因、谁是果、或是否有因果关系并非都清楚。去年发现导致牙周炎的常见牙龈卟啉单胞菌可以进入中枢，分泌蛋白酶水解Tau而诱发Tau聚合、也诱导粉状蛋白Abeta的产生，所以可能是阿尔茨海默症的诱因之一。最近《自然》杂志发表的一篇文章显示直肠癌的每个阶段胃肠菌的组成和代谢产物都有特定规律。细菌可以产生大量代谢产物、很多可以被人体吸收，所以在演化过程中作为人体环境探测的一个渠道也不奇怪。

I3CA这么简单的化合物可以通过miR-181调控大量基因表达似乎有点不可思议，这令人想起这个前一阵发现的能激活高难成药靶点PTEN的西兰花成分3-吲哚苄醇（I3C）。这两个化合物不仅都十分简单而且结构非常接近，I3C可以高强度与WWP1结合而抑制PTEN的K27泛素化。演化是个神奇的过程，复杂工作不一定需要复杂化合物来完成、如同发射航天飞机只需要按一下某个特殊按钮，全看系统是怎么设计的。从这个角度看天然产物还是比随机化合物更优质的先导物来源，不要因为数量上低于DEL库而受到歧视。