引言
2022年6月20日，药审中心承办了浙江金华康恩贝生物制药有限公司的1类化药，EVT-401片的临床申请。
（图源：CDE官网）
EVT-401
EVT-401基本信息
截图来源：药融云全球药物研发数据库（新版）
据药融云数据库显示，EVT-401是白细胞介素1β配体（IL-1β）调节剂和嘌呤受体P2X7受体拮抗剂，主要用于炎症性疾病：镇痛（急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛）；炎症介导的疾病和障碍（关节炎、类风湿性关节炎等）；神经炎症介导的疾病和障碍（创伤性脑损伤、脑炎等）；呼吸和气道疾病和障碍（过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和COPD等及多发性硬化等）。EVT-401原由Evotec AG 旗下全资子公司Renovis Inc.研发，是有希望的first in class药物，2012年，浙江康恩贝与Renovis展开合作，共同开发此款药物。
P2X7
P2X7属于P2嘌呤受体中P2X家族的一员，迄今为止已经发现的P2嘌呤受体有P2X，P2Y，P2T，P2Z，P2U，其细胞外信号分子为腺苷5′-三磷酸（ATP）。
ATP不仅是人体细胞能量的来源，也可以作为外周和中枢神经系统神经的共递质，嘌呤受体广泛表达于非神经元和神经细胞上。ATP的细胞外作用分神经元和非神经元两个方面，非神经元作用主要是作用于各组织器官（心脏，血管，呼吸，胃肠道，泌尿系统）的平滑肌细胞，引起平滑肌收缩，也可以用于血管内皮细胞，中枢神经胶质细胞，免疫细胞等部位。在神经元方面可以作用于外周神经纤维（ATP有强致痛作用，并且Zn2+/H+SP和BK等致痛物质都可以通过增强P2X受体功能，进一步增强ATP激活电流的作用，增强对伤害性信息的感受）。
ATP和AD在疼痛途径中的作用的假设示意图
P2X7受体主要作用于免疫细胞和胶质细胞，介导促炎细胞因子的释放、细胞增殖和凋亡。其下游通路包括含有caspase-1的炎症小体NLRP3的激活和随后促炎白细胞介素-1（IL-1）细胞因子的处理和释放，以及活性氧（ROS）和氮的形成和吞噬溶酶体的形成以及随后杀死细胞内病原体。PGE2（在炎症 、发热和疼痛中起着重要作用）也可能是P2X7在体内重要的下游信号通路。
虽然对于P2X7受体的研究主要集中在炎症方面，但迄今为止的研究发现，阻断P2X7、在神经损伤性疾病上面也有明显的效果，这可能和其下游的IL-1有关。
除了在止痛和抗炎上面的作用，P2X7靶点也有一些研究是集中在精神系统疾病（比如躁狂症，抑郁障碍），肿瘤上面。根据药融云数据显示，目前P2X7单靶点药物研究进展最快的是强生，旗下JNJ-54175446已经进入临床2期。
已进入临床的P2X7靶点药物
数据来源：药融云全球药物研发数据库
小结
ATP与疼痛与炎症的关系早在1970年代就被发现，后续也持续得到验证，但长久以来一直没有成功的药物，主要在于已经开发的药物对于P2嘌呤受体的几个亚型选择性不高。自进入21世纪以来，止痛药的研究似乎陷入了停滞，也许EVT-401的开发能带来一些不同。
参考来源：
[1] CDE官网
[2] 药融云数据库
[3] P2嘌呤受体的研究进展
[4] Purinergic Receptors and Pain
[5] P2X嘌呤受体及其调制
[6] The P2X7 Receptor Channel: Recent Developments and the Use of P2X7 Antagonists in Models of Disease
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