新药前沿｜“跨界突破”，Obicetrapib治疗阿尔茨海默病Ⅲ期研究成果揭晓！

阿尔茨海默病（AD）是临床最为常见的神经变性疾病，以进行性认知功能减退为主要临床特征。目前我国约有1000万阿尔茨海默病患者，随着社会老龄化进程加速，未来20年患者数量将呈指数级别上升，其造成的疾病负担不容小觑。

图1 阿尔茨海默病不同阶段的典型症状

过去数十年，对于AD的研究仅开发出少数对症治疗药物，仍无法真正阻断或逆转疾病进程。近期，“降脂神药”新型口服低剂量胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂Obicetrapib在3期BROADWAY研究（NCT05142722）中展现出令人惊喜的“跨界”潜力。结果显示，Obicetrapib可显著降低与阿尔茨海默病相关的生物标志物，该药物有望同时守护心血管与脑部健康，诠释“心脑同治”的全新理念。

图2 Obicetrapib 3期研究公布

意外之喜？Obicetrapib显著降低老年痴呆致病蛋白

BROADWAY是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入1727例受试者（平均年龄65岁，女性占33%），按2:1比例分配至每日口服Obicetrapib 10 mg或安慰剂组，治疗周期为12个月。

图3 BROADWAY研究设计

结果显示，在总体人群中，Obicetrapib组阿尔茨海默病生物标志物进展显著减缓。与安慰剂组相比，12个月时Obicetrapib组p-tau217中位数仅增加1.1%，而安慰剂组增加4.8%（P = 0.01）；p-tau217/Aβ42:Aβ40比值增加幅度亦明显降低（2.7% vs. 6.5%，P = 0.006）。

图4 整体受试者中AD生物标志物的影响

此外，对基线时血浆中载脂蛋白E（ApoE）4携带者（n = 367）的p-tau217水平显著高于非携带者（0.47 pg/mL vs. 0.39 pg/mL；P < 0.0001）。在该亚组中，Obicetrapib较安慰剂显示更显著的疗效：治疗期间p-tau217水平保持稳定（增加0% vs. 5.7%；P = 0.03），且p-tau217/Aβ42:Aβ40比值增加受到明显抑制（2.1% vs. 10.2%；P = 0.005）。其他相关生物标志物（p-tau181、GFAP、NFL）均呈现一致的改善趋势。

p-tau217水平的改善与Obicetrapib血药浓度呈显著正相关。在总体人群及APOE4携带者亚组中，随着药物暴露水平升高，p-tau217下降幅度呈剂量依赖性增强趋势。

BROADWAY试验证实，Obicetrapib可在12个月内显著减缓阿尔茨海默病相关生物标志物的进展，且在APOE4携带者中获益最为显著。

曲线救国，调控胆固醇代谢或可延缓疾病进展

在阿尔茨海默病防治领域，胆固醇代谢调控长期以来一直是研究热点。大量证据表明，胆固醇代谢紊乱是阿尔茨海默病的重要病理特征之一。

图5 胆固醇代谢紊乱在AD发病机制中的重要作用

阿尔茨海默病患者普遍存在 ApoE 颗粒脂化障碍，这一异常会引发神经炎症级联反应、氧化应激增强及神经元损伤，从而促进神经退行性病变的发生和发展。在遗传学层面，ApoE基因多态性与阿尔茨海默病的高发病风险密切相关。其中 ，ApoE4 等位基因被公认是最重要的遗传危险因素。ApoE4 携带者不仅阿尔茨海默病发病风险显著升高，其发病年龄也明显早于非携带者。

图6 ApoE的结构

图7 APOE 各等位基因在氨基酸组成、相关疾病及各自保护作用方面的差异

从分子机制角度来看，CETP介导的脂质转运过程与阿尔茨海默病的病理发展密切相关。CETP 功能异常可能导致脂质代谢失衡，进而干扰 ApoE 的正常脂化及其生物学功能。这种脂质代谢紊乱可通过多重机制加剧 AD 的病理进程：一方面，它会增强神经元的氧化应激反应，另一方面，异常脂质信号可能激活小胶质细胞介导的神经炎症通路，同时还可能损害神经元突触可塑性及信号传导功能。

这一系列病理机制表明，通过药物调控 CETP 活性，有望干预胆固醇代谢异常，从而延缓或减轻阿尔茨海默病的病理进展，为疾病干预提供潜在的新策略。

Obicetrapib 是一种新型 CETP 抑制剂，能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时大幅提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。凭借其独特的作用机制，Obicetrapib 不仅在心血管疾病领域表现出良好效果，也为阿尔茨海默病的防治提供了新的治疗窗口。

图8 Obicetrapib化学结构式

强强联手组“CP”，阿尔茨海默病的破局之“钥” 

目前，全球获批用于阿尔茨海默病治疗的药物包括美金刚、卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏及美金刚-多奈哌齐复方制剂五种。

美金刚和多奈哌齐联合使用的效果可以用“1+1>2”来形容。美金刚通过抑制谷氨酸介导的神经毒性，而多奈哌齐则改善突触信号的输入并增强胆碱能神经活动，二者通过不同但互补的机制共同发挥作用。这种联合用药不仅有助于解决阿尔茨海默病的胆碱能缺陷，还能减少谷氨酸兴奋毒性引起的神经元损伤，从而为多靶点干预阿尔茨海默病病理提供合理的药理学依据。

美金刚多奈哌齐缓释胶囊的研发具有较高的技术门槛和临床投入要求，存在一定的技术难度。然而，博志研新在该领域进展迅速，已完成预BE（生物等效性）研究，并提交了全规格（四个规格）的临床申请，获得了 CDE 的受理。这使得博志研新有望率先推出首个仿制药上市，且市场竞争相对较少。

图9 盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊四个规格获得受理

参考文献：

[1]https://www.neurologylive.com/view/phase-3-study-results-obicetrapib-ad-biomarker-progression-philip-scheltens.

[2]Kamatham P T, Shukla R, Khatri D K, et al. Pathogenesis, diagnostics, and therapeutics for Alzheimer's disease: Breaking the memory barrier[J]. Ageing research reviews, 2024, 101: 102481.

[3]Lou T, Tao B, Chen M. Relationship of apolipoprotein E with Alzheimer’s disease and other neurological disorders: an updated review[J]. Neuroscience, 2023, 514: 123-140.

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