【文献速递】Concizumab用于伴抑制物血友病：来自Ⅲ期 EXPLORER7 研究的长期疗效与安全性结果

伴有抑制物的血友病A/B的疾病和治疗负担进一步影响患者参与体育活动的能力，进而影响健康相关生活质量。皮下给药的非因子替代疗法可减轻治疗负担，这可能通过增加患者参与社交和体育活动的机会来提高治疗依从性，从而改善生活质量。

Concizumab是一种人源化抗组织因子途径抑制剂的单克隆抗体，旨在用于伴或不伴抑制物的血友病A/B患者的预防性治疗，目前已在美国、欧洲和日本获批，用于年龄≥12岁伴有抑制物的血友病A/B患者，每日一次皮下注射预防性治疗。随着concizumab在美国、欧盟和日本的获批，此前因缺乏预防治疗而存在高度未满足临床需求的伴有抑制物的血友病B患者，现在有了更多的治疗选择，可以实现个体化治疗并填补治疗空白。

每日一次皮下注射concizumab预防性治疗已显示出，与不进行预防性治疗相比，可减少伴有抑制物的血友病A/B患者以及不伴抑制物的血友病A/B患者的出血事件。EXPLORER7研究的主要分析结果此前已有报道。本文报告concizumab在伴有抑制物的血友病A/B患者中的长期（56周数据截止）疗效和安全性结果。

EXPLORER7是一项前瞻性、多中心、开放标签的III期研究，评估每日皮下注射concizumab预防性治疗在伴抑制物的血友病A/B患者中的疗效和安全性。入组标准：确诊伴抑制物血友病A/B、男性≥12岁、筛选前24周内接受过旁路制剂治疗。接受按需治疗的患者按1:2随机分配至不预防组或concizumab预防组。既往在explorer4研究中接受过concizumab的患者分配至concizumab预防组。因血栓栓塞事件研究曾暂停，后实施了风险缓解措施，包括调整concizumab给药方案。

56周数据截止时评估出血相关终点、PK/PD和安全性。主要评估年化出血率(ABRs)、突破性出血（BTBs）、靶关节出血、不良事件（包括血栓栓塞、过敏、注射部位反应）、抗药抗体及手术结局。

EXPLORER7研究的人群及基线特征此前已有描述。共入组133例伴抑制物的血友病A/B患者，其中19例随机分配至第1组（不预防），33例随机分配至第2组（concizumab预防），81例分配至第3组或第4组（均接受concizumab预防）。第1组中有13例患者在完成至少24周按需治疗后转为concizumab预防，因此共有127例患者暴露于concizumab。总体而言，29例患者退出研究。在56周数据截止时，第1-4组共有104例患者完成了治疗。

图1

伴抑制物的血友病A/B患者的出血事件描述性结果与此前32周数据截止时的报告一致。在56周数据截止时，接受concizumab预防性治疗的患者维持了较低的出血率。在第1-4组中，治疗的自发性及创伤性出血事件的ABR总体中位数为0.8（IQR：0.0～3.2），治疗的自发性出血事件的ABR中位数为0.0（IQR：0.0～1.8）。

表1

在接受concizumab治疗的127例患者中，有41例（32.3%）截至56周数据截止时未发生治疗性出血事件。在56周数据截止时接受concizumab预防治疗的患者中，大多数BTB发生在关节部位（HAwI组为74.8%；HBwI组为70.2%），为自发性出血（HAwI组为62.6%；HBwI组为68.8%），且严重程度为轻/中度（HAwI组为85.8%；HBwI组为93.6%；表2）。轻/中度和重度BTB最常通过单次注射重组活化FVII进行管理（每次注射的中位消耗量：HAwI组轻/中度出血为90.0 μg/kg；HBwI组轻/中度出血为90.0 μg/kg；HAwI组重度出血为82.0 μg/kg；HBwI组重度出血为68.0 μg/kg）。

表2

在EXPLORER7研究中，127例伴抑制物的血友病A/B患者中，共有55例（43.3%）在基线时报告了至少一个靶关节。大多数靶关节位于踝关节、肘关节和膝关节，少数位于髋关节和肩关节。在接受concizumab预防治疗至少12个月的患者中，有49例患者在基线时报告了85个靶关节。在56周数据截止时，85个靶关节中有78个（91.8%）得到缓解，大多数靶关节出血在治疗开始后12个月内得到缓解。在56周数据截止时，无论基线是否存在靶关节，第1-4组中接受concizumab预防治疗的患者均维持了较低的中位ABR。

接受concizumab预防治疗的患者（第1-4组）的给药前游离TFPI浓度几何平均值从基线的86.9 ng/mL降至第24周的10.7 ng/mL。在初始下降后，该水平随时间保持稳定直至第56周，此时几何平均值为12.3 ng/mL（第1-4组；图2B）。

在第24周时，接受concizumab预防治疗的患者（第1-4组，图2C）的给药前凝血酶峰值水平几何平均值从基线的13.0 nmol/L增加至104.2 nmol/L（在正常范围内）。在初始增加后，该水平随时间保持稳定直至第56周，此时几何平均值为75.1 nmol/L（第1-4组）。

在56周数据截止时的描述性安全性结果与32周数据截止时一致（表3）。治疗重启后至56周数据截止，未报告血栓栓塞事件和新的安全性问题。在接受concizumab治疗的患者中，在56周数据截止时观察到另外2例致命不良事件，分别为酒精性昏迷和颅内出血，研究者均认为与concizumab治疗不太可能相关。自32周数据截止以来未报告新的超敏反应（截至32周数据截止时，2例患者发生2次超敏反应，均已恢复并按方案永久停用concizumab）。总体而言，接受concizumab预防治疗的患者中有30例（23.6%）报告了60次非严重注射部位反应，对应每患者年暴露0.4次事件；大多数为轻度，无一导致永久停用concizumab。共有35例（27.6%）患者产生了抗药抗体，包括32周数据截止后新增的2例抗体阳性患者。总体而言，除1例患者为中等滴度抗体（25,600；检测灵敏度为<1 ng/mL）外，其余均为低滴度抗体（100-6400）。未观察到抗药抗体对出血模式、不良事件或PK/PD数据的临床影响。在56周数据截止时，concizumab浓度与D-二聚体和凝血酶原片段1+2呈正相关；未报告concizumab暴露与纤维蛋白原水平之间存在明显相关性。

表3