新药前沿｜眼科新药ACP公布最新 III期延伸研究成果

地图样萎缩（GA）是一种可导致视力不可逆丧失的眼部疾病，属于年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种晚期且严重形式。目前，临床上亟需能够延缓或阻止该疾病进展，帮助患者维持生活方式的治疗方案。

2023年，FDA批准avacincaptad pegol玻璃体内注射液（ACP）用于治疗AMD相关GA。今年9月，日本厚生劳动省（MHLW）也通过附条件批准授予ACP上市资格，这也是日本首个且唯一获批用于地图样萎缩的治疗药物。

近日，ACP 3期GATHER2研究开放标签延伸试验的首批结果公布，证实了该药物可以长期延缓地图样萎缩进展的疗效。

图1 3期GATHER2研究开放标签延伸试验的首批结果公布

真实数据“背书”，avacincaptad pegol玻璃体内注射液疗效持久

GATHER2（NCT04435366） 为一项随机、双盲、假手术对照的多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估每月玻璃体腔注射 2 mg ACP在继发于年龄相关性黄斑变性的地图样萎缩患者中的安全性与有效性。

在为期18个月的开放性延长期研究（OLE） 中，无论受试者在GATHER2原研究中属于哪一组，全部转为每月接受ACP注射治疗。

OLE 研究结果显示：

• 原先就使用ACP（每月或隔月方案）的患者，在3.5年时继续每月用药，病灶扩增速度比“模拟假注射”预测值降低40.5%；

• 原先接受假注射、延展期才换用ACP的患者，病灶扩增速度也比预测值降低37%（两组均 p<0.001）。

  
  

此外，早期干预可带来更显著的视网膜组织保护效益：在3.5 年时，原ACP（每月或隔月方案）患者的视网膜组织保留面积为2.92 mm²，而原安慰剂转ACP（每月）为1.83 mm²。

ACP在OLE 研究中表现出良好的安全性与耐受性，未观察到新的安全信号，无视网膜血管炎或闭塞性血管炎病例，且未见眼内炎发生风险增加。

真实世界大数据同样评估了ACP在地图样萎缩患者（n=10181 名患者，13391只眼）中的疗效与安全性。研究纳入了在FDA批准ACP上市首年内接受治疗的患者，该项回顾性、观察性分析研究结果如下：

• 至少接受两次注射的11799只眼，平均给药间隔7.0周；

• 87.1%的患者双眼均有地图样萎缩，68.5%仅单眼接受治疗；

• 22.7%的注射眼同时接受抗VEGF治疗，其中近90%既往已用过抗VEGF；

• 25周随访期内，3.6%的患者(2.9%的眼)出现任何不良事件，事件发生率仅为每万次注射103例。

  
  

综上所述，OLE 与真实世界研究的结果均表明，ACP在长期治疗中可持续有效地减缓地图样萎缩病变进展，并展现出稳定且良好的安全性与耐受性，为患者提供了具有临床意义的治疗选择。

打破路径依赖，两款GA疗法加速驰骋

年龄相关性黄斑变性，尤其是其晚期阶段地图样萎缩的发病机制与补体级联反应密切相关。补体系统是先天性免疫系统的重要组成部分，主要包括经典途径、替代途径和凝集素途径。

图2 补体级联反应

这些途径由一系列存在于血浆及细胞膜上的补体相关蛋白组成，当机体识别到“非自身”成分时，该系统被激活。研究发现，多个补体相关蛋白与年龄相关性黄斑变性的发生与进展密切相关。三条补体激活途径在C3处汇合，并进一步经 C5 下游级联反应，因此C3和C5均被认为是年龄相关性黄斑变性治疗中的潜在关键靶点。

ACP是一款RNA适配体（aptamer）疗法，是一种聚乙二醇化寡核苷酸，可结合并抑制补体蛋白C5。借由靶向C5蛋白，ACP可以抑制补体系统活化，进而避免视网膜细胞萎缩与地图样萎缩病程的进展。

图3 ACP作用机制

除ACP外，补体C3抑制剂pegcetagoplan于2023年2月获批用于治疗地图样萎缩，成为首款获FDA批准的疗法。

另外，替代途径也包含多种关键调控因子，如CFB、CFD、CFH 和 CFI，在补体系统的活化与调节中发挥重要作用。凝集素途径亦被寄予厚望，其中最具代表性的是甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶（MASP）。在该途径中，MASP-2 尤为值得关注，其能够裂解C2与C4，从而触发并调控补体系统的下游激活反应，为进一步探索地图样萎缩的治疗策略提供了新的方向。

表1 AMD的潜在补体途径治疗靶点

当前，眼科治疗领域仍存在显著的未满足临床需求。一方面，该领域涵盖大量罕见及疑难眼病，临床治疗手段有限、创新药物匮乏；另一方面，对于青光眼、甲状腺相关眼病等常见慢性眼病，患者长期用药依从性普遍较低，影响疗效与疾病管理效果。

与此同时，人口老龄化进程加快与电子终端使用频率增加等社会因素，正显著推高多种眼科疾病的发病率。例如，近视、干眼症等疾病的患病人群持续扩大，进一步驱动了全球眼科药物与手术辅助产品市场的增长。

在此背景下，博志研新亦积极布局眼科治疗领域。其所有的 B01-D1261 可应用于眼科手术过程中，通过创造手术操作空间、保护眼内组织并提高手术可控性与安全性。

参考文献：

[1]https://www.prnewswire.com/news-releases/ACP-avacincaptad-pegol-intravitreal-solution-showed-increased-benefit-in-reducing-geographic-atrophy-progression-over-time-and-consistent-long-term-safety-302587856.html

[2]Desai D, Dugel P U. Complement cascade inhibition in geographic atrophy: a review[J]. Eye, 2022, 36(2): 294-302.

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