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RNA编辑疗法全球首获临床概念验证，优势突显，未来将超越CRISPR？

云舟生物

2024/11/07

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杜兴氏肌营养不良 (进行性肌营养不良) 囊性纤维化 Α-1 抗胰蛋白酶缺乏云舟生物科技（广州）股份有限公司 Wave Life Sciences Ltd

2024年10月16日，Wave Life Sciences（WLS）对外公布了一则振奋人心的消息，其用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的RNA编辑疗法WVE-006在Ib/IIa期RestorAATion-2研究中呈现出积极数据。这是RNA编辑在临床试验中的首次成功实现。

基因编辑领域正迎来新的变革

在现代医学的前沿领域，基因治疗一直是备受瞩目的研究方向，而RNA编辑疗法作为其中的新兴力量，正逐渐崭露头角。早期的基因编辑技术，如CRISPR/Cas9，是通过对DNA序列进行直接的修改来影响基因表达。但RNA编辑技术则另辟蹊径，它聚焦于信使RNA（mRNA）这一关键环节。通过对mRNA进行针对性修改，实现对基因表达巧妙且精准的调控。

这种方式有诸多优势，它可以避开直接修改DNA所引发的伦理与安全问题，并且由于其具有可逆性和灵活性的特点，所以被视作一种更安全、更精准的基因治疗技术。2024年2月16日的《Nature》杂志还发表了一篇题为“Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam”的文章详细探讨了这一技术。

文中介绍了两种进入临床阶段的RNA编辑疗法，正与RNA编辑疗法的两种技术原理相对应。

RNA编辑疗法的技术原理

RNA编辑技术的基本原理是通过特定的酶或编辑因子，对mRNA上的碱基进行修改，从而影响蛋白质的合成。这一过程可以分为单碱基编辑和RNA外显子编辑两种主要类型。

·单碱基编辑

这是一种常见的RNA编辑方法，利用细胞中天然存在的酶——作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）。ADAR能将RNA序列中的腺嘌呤碱基交换为肌苷碱基，肌苷在后续的翻译过程中会被识别为鸟嘌呤，从而实现碱基的转换，纠正RNA上的有害突变。

图1A-to-I RNA编辑图片来源：Nature

Wave Life Sciences公司针对AATD开发的单碱基编辑疗法WVE-006正是基于这一原理，通过引导ADAR酶对特定mRNA上的错配碱基进行精准编辑，纠正导致AAT蛋白功能失调的基因突变。在小鼠实验中，WVE-006能够对约50%的肝细胞靶mRNA进行有效编辑，促使正常AAT蛋白的高水平表达，产生显著的治疗效果。基于前期研究的积极数据，公司于2023年12月在英国和澳大利亚正式启动了针对此疗法的临床试验，主要评估药物在人体应用中的安全性和其他关键特性，为未来该疗法的广泛应用奠定基础。

·RNA外显子编辑

该方法可以一次改变RNA分子中的数千个基因字母。这项技术针对的是前体信使RNA（pre-mRNA），pre-mRNA经过剪接，去除内含子，保留外显子并拼接形成成熟mRNA。如果外显子中出现突变，可能导致异常蛋白质产生。RNA外显子编辑就是利用RNA剪接过程，去除含有突变的外显子，并用健康的外显子取代它们。

采用这一技术路线的是Ascidian Therapeutics公司，该公司通过RNA外显子编辑疗法，开发针对Stargardt病的疗法。Stargardt病患者在单个基因上存在多个突变，这导致通常负责保护视网膜的蛋白质无法正常合成，最终造成视力丧失。该公司的疗法巧妙地利用了RNA剪接过程，通过向细胞内递送一段经过精心设计的工程DNA片段，这个片段在细胞内不仅能够产生正常的RNA外显子，而且还能生成有助于外显子编辑的RNA序列。在RNA剪接过程中，正常的外显子能够精确地替换掉含突变的外显子，从而确保最终合成的mRNA能够顺利翻译出功能性蛋白质，恢复视网膜的正常生理功能。由于该疗法在机制研究和前期实验中展现出良好的应用前景，已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验批准，为饱受Stargardt病困扰的患者带来了新的希望。

图2 RNA外显子编辑疗法的作用机制图片来源：Ascidian官网

从默默无闻到崭露头角

在RNA编辑疗法逐渐崭露头角并展现出独特优势和应用潜力的背景下，回顾其发展历程则是一段漫长且充满曲折的探索之路。回到20世纪80年代，科学家们发现mRNA转录本存在特殊情况，随后发现了ADARs酶及其编辑机制。1995年，Ribozyme Pharmaceuticals公司发现反义寡核苷酸可募集ADAR酶进行碱基编辑并提出“治疗性RNA编辑”，但未受到广泛关注。

在1995年至2012年期间，尽管有部分研究人员持续致力于RNA编辑相关研究，但受限于当时的技术水平和人们对基因编辑技术的认知局限，该领域的进展十分缓慢。而且，这段时期其他基因编辑技术如CRISPR/Cas9等不断取得突破，吸引了大量的关注目光，使得RNA编辑技术在一定程度上被掩盖在这些技术的光芒之下。直到2012年Thorsten Stafforst博士小组以及2013年约书亚・罗森塔尔小组取得了一些成果，但遗憾的是，由于CRISPR基因编辑系统在当时引发了巨大的轰动，这两项成果并未获得太多关注。

直到2017年，张锋博士开发出RNA编辑器这一重磅成果才重新唤起了科学界对RNA编辑领域的兴趣，众多公司和研究人员开始纷纷投身于RNA编辑疗法的研究与开发。在近年来，RNA编辑疗法取得了一系列显著进展。

更安全、更适用、更易递送

更高的安全性：与基于CRISPR的基因组编辑疗法相比，RNA编辑操作对象是RNA，不会改变基因，也就不会产生永久性的变化。即使出现脱靶效应，其影响也相对较小且是暂时的，因为RNA分子在细胞内具有一定的半衰期，会逐渐被降解。而CRISPR技术对基因组的编辑是永久性的，一旦出现脱靶等问题，可能对患者造成长期的不良影响。

广泛的适用性：对于一些由多个基因突变引起的疾病，尤其是那些难以通过单碱基改变来解决的疾病，RNA外显子编辑技术具有独特的优势。它可以同时对多个位点进行编辑，提供更全面的治疗方案。并且，RNA编辑技术不局限于特定类型的疾病，对于遗传性疾病、癌症、神经系统疾病等多种疾病都有潜在的治疗价值。

相对简便的递送：在递送方面，RNA编辑平台只需要递送需要替换的外显子或特定的编辑工具，不存在载体容量限制的问题。而传统的基因治疗载体，如腺相关病毒（AAV）等，其基因递送容量有限，对于一些较大的基因可能无法有效递送。

有望为众多疾病提供新的治疗策略

在遗传疾病领域，它为众多单基因遗传病带来了希望。比如，对于囊性纤维化患者，可通过RNA编辑修正其肺部细胞中异常基因转录产生的RNA，恢复正常的离子转运功能；在杜氏肌营养不良症中，编辑肌肉细胞的RNA来产生有功能的抗肌萎缩蛋白，缓解肌肉无力症状。

在癌症治疗上，RNA编辑疗法同样表现出色。一方面，针对癌细胞中过度活跃的致癌基因相关RNA进行编辑，抑制其表达，从而遏制肿瘤细胞的疯狂增殖；另一方面，编辑免疫细胞相关RNA，增强免疫检查点功能，使机体免疫系统能更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。

在传染病防治中，RNA编辑疗法也能发挥关键作用。以病毒性肝炎为例，可对肝细胞内病毒感染相关的RNA进行编辑，干扰病毒的复制和转录过程，降低病毒载量。对于新兴的病毒感染疾病，也能迅速展开研究，利用RNA编辑来对抗病毒，保护机体健康。

突破挑战，点亮新希望

虽然Wave公司在RNA编辑疗法方面取得了重要进展，但仍面临一些技术挑战。例如，如何进一步提高RNA编辑的效率和特异性，确保在不影响其他正常RNA功能的前提下，精准地编辑目标RNA。同时，开发更有效的RNA递送系统也是关键，以确保编辑分子能够准确到达目标组织并发挥作用。

在临床应用方面，需要进行更多大规模、多中心的临床试验来验证RNA编辑疗法的长期安全性和有效性。此外，还需要建立完善的监管框架和标准，以规范RNA编辑疗法的研发、审批和应用。

RNA编辑疗法有着令人期待的广阔前景。从治疗疾病角度看，它有望为众多遗传疾病带来曙光，无论是单基因遗传病，还是复杂的多基因疾病，都可能通过精准编辑RNA来修复异常基因表达。随着技术不断革新，编辑效率将进一步提高，脱靶效应持续降低。同时，新的RNA编辑工具和平台会不断涌现，有望降低成本，使更多患者受益，成为未来医疗领域的关键力量。

【参考文献】

[1] Wave Life Sciences Announces First-Ever Therapeutic RNA Editing in Humans Achieved in RestorAATion-2 Trial of WVE-006 in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Retrieved October 16, 2024

[2]Lenharo M. Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam. Nature. 2024 Feb;626(8001):933-934. doi: 10.1038/d41586-024-00275-6. PMID: 38366220.

[3] Woolf TM, Chase JM, Stinchcomb DT. Toward the therapeutic editing of mutated RNA sequences. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Aug 29;92(18):8298-302. doi: 10.1073/pnas.92.18.8298. PMID: 7545300; PMCID: PMC41144.

关于云舟生物

云舟生物科技（广州）股份有限公司创建于2014年，是世界知名分子生物学家蓝田博士创办的基因递送领军企业，在全球设有10余家子公司和办事处，2023年晋升为全球独角兽企业。

云舟生物独创“VectorBuilder”平台（即“载体家”），开启了定制化基因载体的商品化时代，已累计向全球90多个国家和地区超4500家科研院校和制药公司提供服务，成果被上千篇Science、Nature、Cell等全球顶尖科研期刊广泛引用。

云舟生物的基因药物CRO、CDMO项目遍布北美、欧洲、日本等多个国家和地区，已成功助力全球数十个项目成功开展IIT或IND研究，其中GMP级别的质粒和慢病毒载体已获得美国FDA的IND正式批准，用于在美国的多中心临床试验。

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