《Nature》重磅临床结果 | 个体化肿瘤多肽疫苗可长期抑制肾癌复发

纽安津

2025/02/08

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2025年2月5日，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所Catherine Wu教授及其研究团队在国际顶尖权威杂志《Nature》披露了NeoVax（个体化肿瘤新生抗原多肽疫苗）用于根治术后且具有高危复发风险的肾细胞癌患者（RCC，III期或IV期）术后辅助治疗的I期临床试验结果。研究显示，所有接受疫苗治疗患者体内均产生了持久的抗原特异性T细胞免疫应答，在术后中位随访40.2个月时，所有受试者均未发生复发，且未观察到剂量限制性毒性。该结果证明了个体化多肽疫苗用于肾细胞癌术后辅助治疗的安全性和有效性，并且能通过激发患者体内持久的抗原特异性T细胞免疫应答，有效抑制具有高危复发风险的肾癌患者疾病复发。

Catherine Wu教授因其在个体化肿瘤疫苗研究领域的杰出贡献，曾于2024年荣获Sjöberg奖，该奖由瑞典皇家科学院颁发，后者因设立诺贝尔奖评选委员会而闻名世界，因此Sjöberg奖的年度评选常被视作诺贝尔奖的风向标（相关新闻：个体化肿瘤疫苗--下一个诺奖？）。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08507-5

肾细胞癌（RCC）

肾细胞癌（RCC）的肿瘤突变负荷相对较低，且存在明确的癌症驱动突变，是低突变负荷肿瘤的典型代表。基于细胞因子以及免疫检查点抑制剂的免疫疗法对 RCC患者可能有效，但在RCC中，更多的新生抗原与其对免疫检查点抑制剂反应性的改善并无关联，这一点与黑色素瘤、肺癌或微卫星高度不稳定的结直肠癌等具有高突变负荷的恶性肿瘤有所不同。在 RCC术后辅助治疗领域，有一项III期研究表明，采用帕博利珠单抗进行治疗，能够让患者的无复发生存期和总生存期延长。即便如此，但仍有25%患者在3年内出现疾病复发。此外，还有三项III期临床研究，分别使用阿替利珠单抗、纳武利尤单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等免疫检查点抑制剂，用于RCC术后的辅助治疗，但这三项试验均未取得任何临床获益成果。因此，对于已接受切除手术且具有高危复发风险的患者，如何提高术后治疗效果，仍是临床上亟待解决的重大问题。

新生抗原（neoantigen）

新生抗原（neoantigen）源于肿瘤特异性突变，是T细胞抗肿瘤免疫的关键靶点。基于新生抗原的个性化癌症疫苗（PCVs）针对每位患者特有的肿瘤突变进行定制，精准靶向癌细胞，从而减少对正常组织的伤害。因此，基于新生抗原的疫苗被认为是一种理想的肿瘤免疫治疗策略，特别是在高突变负荷的黑色素瘤中，多项临床研究显示PCVs能诱导持久的免疫记忆，降低患者复发风险。然而，对于低突变负荷的肿瘤患者，使用PCVs可能面临挑战，例如，在胰腺腺癌的 I期试验，仅有50%的患者在治疗后产生了抗原特异性免疫反应，而这些产生免疫反应的患者在中位随访18个月后均未发生疾病复发（相关新闻：《nature》重磅临床结果I个体化肿瘤新生抗原疫苗可抑制癌症之王胰腺癌复发）。

NeoVax个体化肿瘤多肽疫苗

NeoVax是一种基于新生抗原的个体化肿瘤多肽疫苗，由4个制剂亚组组成，每个亚组最多包含5种新抗原肽，每种肽的剂量为0.3 mg，并与0.5 mg的佐剂Poly-ICLC混合。本项I期临床试验（NCT02950766）中，共纳入了9名接受手术切除且具有高危复发风险的RCC患者（III期或IV期）。所有患者均接受了NeoVax疫苗治疗，其中5名患者还联合使用了伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单克隆抗体）。疫苗的接种方式为一半皮下注射，一半皮内注射，这种给药方式有助于激活真皮和表皮中更多种类的抗原呈递细胞。疫苗接种分为初始阶段和加强阶段，初始阶段在第1、4、8、15和22天进行，激发免疫系统对疫苗中抗原的初始反应；加强阶段在第12周和第20周进行，旨在强化和维持免疫反应，使机体对新抗原保持持续的免疫记忆，进而增强对相关肿瘤的免疫防御能力。

图 | 疫苗的设计、制备、治疗流程和临床结果

研究表明:个性化多肽疫苗展现强大疗效

• RCC患者无复发生存期延长

➢ 从肾切除术开始，中位随访为40.2个月，接受疫苗治疗的9例患者均未出现疾病复发；从接种疫苗开始，中位随访为34.7个月；中位无复发生存期尚未达到；在整个研究过程，有一例患者死于与RCC或治疗无关的心理健康相关并发症。

➢ 与具有相似患者入选标准的帕博丽珠单抗用于肾癌术后辅助治疗的III期试验（Keynote-564）相比，NeoVax可延长RCC患者的无复发生存时间。

图｜9例患者从肾切除术开始的时间线和结果

NeoVax安全性良好

➢ 在9名接种疫苗的患者中，未观察到≥3级的剂量限制性毒性（DLT）。

➢ 最常见的不良事件为轻度注射部位反应（100%）和短暂流感样症状（89%）。

NeoVax诱导的免疫反应强烈且持续

➢ 9例患者接受疫苗治疗后，其体内均产生了抗原特异性免疫反应，其中有5例患者对其注射的4个疫苗制剂亚组均产生了特异性免疫反应。

➢ 免疫反应峰值出现在第8周到第24周之间，有6例患者在24周（完成第二次加强剂量接种后4周）仍观察到强烈的抗原特异性免疫反应。无论患者是否皮下注射伊匹木单抗，其免疫反应的动力学以及峰值幅度均未出现实质性差异。

➢ 大多数T细胞反应源自CD4⁺细胞（98.7%），具有抗原记忆表型（PD-1⁺CD45RO⁺）且具有多功能性（即产生2种或更多效应细胞因子）。

➢ 6名患者接种的疫苗中含有肾细胞癌常见的7种驱动基因突变之一的肽，分别是VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C和PIK3CA，ELISpot结果显示65%（11/17）驱动基因突变来源的新生抗原肽具有免疫原性，44%（50/112）乘客基因突变来源的新生抗原具有免疫原性。对于所有肽，未检测到预先存在的免疫反应，并且在免疫原性与克隆性、基因表达或预测的人类白细胞抗原（HLA）I 类等位基因结合亲和力之间未观察到明显的关联。

➢ 疫苗接种还引起了循环血浆蛋白广泛且持久的变化，包括支持T细胞分化和效应功能的细胞因子（如IL-12和IL-18）、T细胞活化标志物（如CD27、CD28和CD70）以及细胞毒性标志物（如颗粒酶A）的增加。同时，血管生成标志物（如VEGFA）、T细胞抑制标志物（如PD-1和 LAG3）以及抑制性髓细胞状态标志物（如CSF1）在疫苗接种过程中也有所增加。这些发现表明，疫苗接种后引发了广泛且协调的免疫反应重塑。

图｜9例患者治疗后体内抗原特异性免疫应答结果

上述研究结果表明，NeoVax在高风险RCC患者中具有良好的安全性和免疫原性，并能有效诱导针对肿瘤驱动突变的免疫反应。

纽安津的技术优势：引领新生抗原领域

杭州纽安津生物科技有限公司（以下简称“纽安津”）专注于通过领先的AI技术开发个体化免疫治疗产品，目前已拥有全球领先的AI分析平台、新型纳米递送系统平台、抗原特异性T细胞富集平台等创新技术，并已开发了一系列个体化mRNA疫苗、多肽疫苗等管线。自2017年起，已开展了13项IIT临床研究，治疗患者120余例，收集建立了国内最大的肿瘤个体化疫苗相关数据库，为其 AI技术的发展提供了坚实的基础。

iNeo-Vac-P01

首款AI驱动的个体化肿瘤多肽疫苗iNeo-Vac-P01已于2023年获得中国CDE及美国FDA批准的IND，也是全球首个获得中美双报成功的个体化定制药物。临床试验结果证明：iNeo-Vac-P01激发抗原特异性T细胞应答的有效率高达80%；针对标准治疗失败的晚期实体瘤患者 (3线及以上患者占70%）疾病控制率为71.4%，近半数肿瘤出现缩小，中位无进展生存期为4.6个月，中位总生存期大于12个月，相关结果已发表在国际顶尖医学杂志《Clinical Cancer Research》；针对具有高危复发风险的胰腺癌术后患者，通过iNeo-Vac-P01治疗后，患者2年0复发、5年0死亡，明显优于标准治疗对照组（2年复发率高达48%，5年生存率只有50%）（论文即将发表）。

iNeo-Vac-R01

此外，个体化肿瘤mRNA疫苗iNeo-Vac-R01，已于2023年8月启动了研究者发起的临床试验（IIT），2024年1月4日完成了首例受试者的首次给药（相关新闻：新征程——纽安津成功完成个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗首例受试者首次给药）。截至目前已有30余例患者接受治疗，研究数据显示iNeo-Vac-R01能够有效激发抗原特异性T细胞应答，明显延长患者的无进展生存时间（PFS），且治疗过程无严重毒副反应。如针对胰腺癌一线治疗，通过iNeo-Vac-R01治疗后，患者1年无进展生存率为80%，1年总生存率为100%，明显优于标准治疗对照组（1年无进展生存率仅为16%，1年总生存率只有34%）。

关于纽安津

杭州纽安津生物科技有限公司（neoantigen.cn）成立于2016年，专注于通过领先的人工智能技术开发基于肿瘤新生抗原的精准免疫治疗产品，是全球最早从事新生抗原相关产品开发的团队之一。核心团队来自海内外顶尖高校及企业，拥有全球领先的人工智能分析平台、新型纳米递送系统平台、抗原特异性T细胞富集平台、免疫组全景检测平台等创新技术平台。布局了一系列针对新生抗原的多肽疫苗、mRNA疫苗等管线。公司自2017年已开展了13项个体化多肽、mRNA疫苗以及个体化T细胞的IIT临床研究，收集建立了国内最大的新生抗原疫苗临床数据库，让胰腺癌、食管癌等多类癌症患者得到疾病缓解甚至治愈。首款个体化肿瘤疫苗已于2023年获得中国CDE及美国FDA批准的IND，也是全球首个获得中美双报成功的个体化定制药物。全产业链、全流程的数据把控与技术优势，让公司能够持续迭代算法模型、提升新生抗原疫苗疗效。纽安津已获得包括贝达药业基金、达晨财智、新开源等知名机构的投资。