首次在nrSPMS出现残疾累积减少赛诺菲Tolebrutinib达到3期主要终点

一度医药

2024/09/02

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9月2日，赛诺菲宣布其在研BTK抑制剂Tolebrutinib达到HERCULES 3期临床主要终点，这是首个且唯一一个在非复发性继发性进展型多发性硬化症（nrSPMS）中，显示残疾积累减少的研究。

HERCULES (NCT04411641) 是一项随机、双盲3期临床研究，旨在评估Tolebrutinib对非复发性继发性进展型MS患者的疗效和安全性，并与安慰剂进行比较。

结果显示，Tolebrutinib在延迟非复发性继发性进展型MS (nrSPMS) 患者确诊残疾进展 (CDP) 的时间方面优于安慰剂，达到了主要终点。

nrSPMS在基线时被定义为患有SPMS且扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分在3.0至6.5之间，过去24个月内没有临床复发，并且有记录证明过去12个月内残疾积累。肝脏安全性的初步分析与之前的Tolebrutinib研究一致。

具体研究结果将于2024年9月20日在丹麦哥本哈根举行的欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会 (ECTRIMS) 医学会议上公布。

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）疾病，其特征是炎症、脱髓鞘、神经胶质增生和神经轴突变性，破坏大脑内部以及大脑和身体之间的信息流动，导致脊髓和大脑中的神经及视神经受损，从而出现肌肉无力、麻痹、疼痛、疲劳、认知障碍、膀胱功能障碍和视力问题等一系列症状。

nrSPMS是MS的一种病程类型，指的是MS患者已不再经历确诊的复发，但继续经历残疾的累积，表现为疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠道和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等症状。

残疾累积仍然是MS中未得到满足的重要医疗需求。迄今为止，当前疗法的主要目标是外周B 细胞和T细胞，而先天免疫被认为是导致残疾累积的原因，而目前的疗法在很大程度上仍未解决这一问题。目前已获批或正在测试的MS药物主要针对适应性免疫系统和/或不直接作用于中枢神经系统 (CNS) 以产生临床益处。

Tolebrutinib是一种口服、小分子、可逆、共价、具有中枢神经系统生物活性的BTK抑制剂，被开发用于治疗重症肌无力（MG）、MS等疾病。其作用机制是调节中枢神经系统中的B淋巴细胞和活化的小胶质细胞，可产生靶向小胶质细胞和B淋巴细胞所需的CSF浓度。

值得注意的是，Tolebrutinib是首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物，率先进入期阶段，但赛诺菲在开发Tolebrutinib过程中，也遭遇挫折。

去年6月赛诺菲宣布，Tolebrutinib用于其多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）的3期研究由于在研究中发现药物性肝损伤安全性问题被FDA叫停，接受治疗不到60天的参与者将停止给药。之后，赛诺菲修改了临床试验方案，在入组患者中将以前存在肝功能障碍的患者排除，并且增加对患者肝功能的检测频率。去年10月，经过临床调整后，Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验得以继续招募患者。

目前，Tolebrutinib针对原发进展型MS的PERSEUS 3期研究也正在进行中，旨在评估CDP的发病时间，赛诺菲预计研究结果将于2025年公布。

参考资料：

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