本文作者
Adrian Wiestner
National Heart, Lung, and
Blood Institute (NHLBI), NIH
摘要
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂可改善慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存结局，但长期持续治疗的相关数据仍较为有限。本研究开展中位随访 10.0 年，报道 84 例伴 TP53 异常（17p 染色体缺失或 TP53 突变）或年龄≥65 岁患者的最终结果，患者每日接受 420mg 伊布替尼单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究结果近期发表在《Blood》杂志，现整理如下。
研究背景
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已彻底改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局。BTK 是 B 细胞受体信号通路的关键分子，可驱动 CLL 细胞增殖与疾病进展。伊布替尼作为首个上市的共价 BTKi，能有效抑制 BCR 信号、阻断肿瘤增殖，相比传统方案显著提升无进展生存（PFS）与总生存（OS）。
后续对照研究显示，阿可替尼与泽布替尼在疗效上非劣于或优于伊布替尼，且心脏毒性更低。三种共价 BTKi 均为口服、持续治疗直至进展，其中伊布替尼随访时间最长，可为长期用药的疗效与安全性提供关键依据。
TP53 异常（TP53 突变或 17p 缺失）对化疗免疫治疗预后极差，而 BTKi 受其影响相对较小。尽管如此，TP53 异常仍会降低伊布替尼疗效，尤其在复发难治患者中。既往数据显示，一线伊布替尼单药治疗 TP53 异常 CLL 的 6 年 PFS 率为 61%、OS 率为 79%，显著优于传统化疗。
目前限时治疗备受关注，维奈克拉联合奥妥珠单抗等方案可实现深度缓解。但临床中多数患者仍选择持续 BTKi 治疗。本研究报道伊布替尼单药的长期疗效、安全性及缓解深度，入组患者中超过半数存在 TP53 异常。
研究方法
本研究为研究者发起的 Ⅱ 期试验（NCT01500733），纳入需治疗的活动性 CLL 患者，需满足 TP53 异常或≥65 岁，初治与复发难治患者均符合条件。患者口服伊布替尼 420mg / 日，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应。2012-2014 年共入组 86 例，排除 2 例不符合标准者，最终 84 例纳入分析。
主要终点包括OS、PFS、安全性及微小残留病（MRD）。前 5 年每年通过 CT 和骨髓活检评估疗效，后续每 3-6 个月临床评估，按iwCLL标准评估疗效，MRD按ERCLL指南每年评估。uMRD定义为<10⁻⁴。
采用意向性治疗(ITT）分析，Simon两阶段设计检验疗效，Kaplan-Meier 法评估生存终点，Log-rank 检验比较亚组差异，Wilcoxon 符号秩检验分析 MRD 变化，使用 R 4.4.1 进行统计。
研究结果
患者分布与停药原因
所有患者均于2014年1月前入组。截至2024年7月31日，84例患者中有9例（10.7%）仍在接受伊布替尼治疗。入组时中位年龄67岁（范围：34-85岁），52例（61.9%）为初治患者，56例（66.7%）为 IGHV未突变，50例（59.5%）符合TP53队列入组标准（46例del(17p)>10%，4例有TP53突变但无del(17p)证据）。在53例存在TP53异常的患者中，有3例因年龄≥65岁入组的患者存在<10%细胞的del(17p)。如先前报道，53例患者中有42例（79.2%）存在≥2种TP53异常；9例（17.0%）仅发现单一TP53异常，3例无测序数据。
39例（46.4%）患者因疾病进展停用伊布替尼，其中3例为Richter转化，3例为浆细胞样或T细胞淋巴瘤（被认为是可能以转化形式出现的疾病进展）。31例（36.9%）患者因不良事件停用伊布替尼，停用时中位治疗时间为6.2年。5例（6%）患者因个人偏好撤回知情同意（表1）。
总体而言，长期治疗的安全性特征与早期报告一致。11例（13.1%）患者因心脏AE停药，其中4例为房颤。其他导致停药的不良事件包括：7例（8.3%）第二原发非血液系统恶性肿瘤、4例（4.8%）感染、3例（3.6%）痴呆，以及6例（7.1%）其他原因（包括胸腔积液、关节痛、结肠炎和肺炎）（图1；表1）。5例撤回知情同意的患者。治疗期间发生5例死亡（8.3%）。所有治疗期间死亡均发生在前2年内。
表1
图1
疾病进展与生存
中位随访10.0年时，全队列中位PFS为7.2年，估计10年PFS率为37.5%（图2A）。中位OS未达到。估计5年和10年OS率分别为79.1%和59.6%（图2B）。
52例初治CLL患者的中位PFS为9.0年，而32例R/R患者为4.1年（P=0.018）。初治CLL的中位OS未达到，R/R队列为8.5年（P=0.0033；图3A；表2）。与IGHV突变患者（n=28）相比，IGHV未突变患者（n=56）的中位PFS更短（6.7年 vs 未达到，P=0.047），中位OS也更短（9.8年 vs 未达到，P=0.038；图3B）。IGHV突变患者的估计10年OS率为77.0%（表2）。伴TP53异常的患者（n=53）中位PFS显著短于不伴异常者（n=31）（5.6年 vs 未达到，P=0.004；图3C）。两组的中位OS均未达到，10年OS率分别为51.3%和75.3%（图3C）。
图2
图3
表2
34例伴有TP53异常的初治患者中位PFS为6.8年，中位OS未达到。与伴有TP53异常的R/R患者相比，初治患者具有更长的PFS和OS（表2）。伴有TP53异常的初治患者估计10年OS率为65.7%，而R/R患者为25.3%。尽管伴有TP53异常和IGHV未突变的初治患者在PFS和OS上呈现劣势趋势，但未达到统计学显著性（P=0.094和P=0.21）。
MRD
通过外周血流式细胞术每年评估MRD。治疗1年后，74例患者可评估MRD，除1例外，所有患者的CLL计数均≥白细胞数的1%（高MRD；图4A）。在最佳缓解时，13例患者（15.5%）达到10⁻⁴水平的uMRD（CLL细胞<白细胞数的0.01%；图4B）。达到uMRD的中位时间为5年（范围：2-10年）。达到uMRD的患者涵盖各类疾病特征，包括R/R疾病、晚期Rai分期、存在TP53异常和uIGHV（表3）。
在伊布替尼治疗的前5年内，根据iwCLL标准，达到uMRD患者的最佳缓解为：8例（61.5%）完全缓解(CR），5例（38.5%）部分缓解（PR）。为减少辐射暴露和侵入性操作，5年后停止了年度再分期CT扫描和骨髓检查。中位随访11.0年时，12例（92.3%）uMRD患者持续无进展，中位时间为3.0年（范围：1-8年；图4C）。6例患者仍在研究中，6例患者在uMRD状态下停用伊布替尼。3例停用伊布替尼的患者在未接受CLL导向治疗的情况下维持uMRD≥1年。1例患者在3年时达到uMRD，于第5年因毒性停用伊布替尼。后续检测证实停药后6个月、1年和4年仍为uMRD，停药5.3年时显示低MRD（1.5×10⁻⁴），无临床进展证据（图4C）。唯一一例在达到uMRD后仍出现进展的患者（24个月时达uMRD）伴有del(17p)，并在CIT后接受二线治疗。该患者在36个月时出现低MRD，60个月时因淋巴结肿大进行性加重符合iwCLL进展标准，并在随后12个月内出现快速升高的白血病疾病伴多种PLCG2突变。当时停用了伊布替尼，次日开始维奈克拉剂量爬坡。
图4
表3
21例（25.0%）患者的最佳缓解为低水平MRD。达到低水平MRD的中位时间为4年。8例患者因毒性或选择退出而停用伊布替尼。12例（57.1%）患者在持续治疗中失去低水平MRD状态，出现进展，并最终转换治疗。从达到低水平MRD到临床进展的中位时间为4年。40例（59.5%）患者的最佳缓解为高水平MRD。高水平MRD组中除1例外，均接受一线伊布替尼治疗，超过半数为IGHV突变。相比之下，达到uMRD或低水平MRD的患者大多为IGHV未突变（表3）。这些患者中有17例（42.5%）持续接受研究治疗至少5年而无临床进展，5例持续超过10年。为评估MRD深度的预后相关性，在伊布替尼开始后3年进行了界标分析。在该时间点，1例患者达到uMRD，15例达到低水平MRD，48例为高水平MRD。各组间的PFS无显著差异（P=0.6）。
研究结论
十年随访显示，伊布替尼单药治疗CLL持久有效。全队中位PFS为7.2年，OS未达到。15.5%患者达uMRD，停药后可持续多年。TP53异常及IGHV未突变与较差预后相关。伊布替尼在体弱、血细胞减少患者中启动简便，为后续联合治疗提供充足时间。
声明
肖像经 Adrian Wiestner 许可后使用。作者未参与本文编写。
2026-07-15
30页
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