安罗替尼联合度伐利尤单抗维持治疗ES-SCLC的疗效及安全性：一项II期随机对照临床试验及标志物分析

对于广泛期小细胞肺癌患者，当前的标准维持治疗为免疫检查点抑制剂单药，但患者的获益有限。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，前期临床研究发现，该药与免疫检查点抑制剂联合具有协同作用。本研究旨在探索安罗替联合度伐利尤单抗(一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂)维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性，并探索潜在的标志物。

这是一项多中心、随机对照临床研究，纳入初治ES-SCLC患者，年龄18-75岁、ECOG PS 0-1患者。所有患者首先接受标准方案的诱导治疗：依托泊苷（80-100 mg/m²，第1-3天）联合顺铂（75-80 mg/m²，第1天）或卡铂（AUC=5-6，第1天），联合度伐利尤单抗（1500 mg，第1天），每3周一个周期。4个周期诱导治疗后，未出现疾病进展且至少有一个可测量病灶的患者，按1:1的比例随机分为联合治疗(安罗替尼12 mg ，第1-14天口服，21天/周期）联合度伐利尤单抗1500 mg ，第1天静脉给药，28天/周期)或单药度伐利尤单抗(1500 mg ，第1天静脉给药，28天/周期)治疗。主要终点为从随机化后开始的无进展生存期（PFS），次要终点包括从首次诱导治疗开始的PFS，12个月和18个月的PFS率（从随机化或诱导治疗开始）、从随机化或诱导治疗开始的总生存期（OS）、12个月和18个月的OS率（从随机化或诱导治疗开始）以及安全性。研究经患者知情同意后，采集组织(基线)及外周血(基线、首次疗效评估及疾病进展)进行探索性标志物分析。

从2021年9月至2023年6月，共计102例患者接受筛查，90例患者接受诱导治疗，66例患者随机（联合组34例，单药组32例）。本次数据分析时，中位随访时间为18个月。两组基线基本平衡，但单药组男性、吸烟者及肝转移患者比例略高。联合安罗替尼显著延长了从随机化以后的中位PFS，联合治疗组和单药治疗组分别为为5.4个月和1.9个月（HR=0.64；80% CI：0.44-0.94；p=0.12）。两组6个月、12个月、18个月的PFS率分别为46.9% vs. 25.8%、25.1% vs. 25.8%和20.1% vs. 21.5%。若从首次给药开始算，两组中位PFS分别为9.0个月和5.6个月。

从随机化开始，两组中位OS分别为17.4和12.4个月（HR=0.65），6个月、12个月、18个月OS率分别为91.0% vs. 77.4%、71.5% vs. 50.8%和44.7% vs. 36.7%。ORR分别为20.6% vs. 6.3%，DCR分别为82.4% vs. 40.6%，两组3度及以上治疗相关不良事件发生率分别为24.2%和12.5%。

探索性标志物分析发现，基于外周血的肿瘤突变负荷(bTMB)可以区分患者获益。bTMB-low患者更适合联合治疗（中位PFS：8.7个月 vs. 1.8个月 ；中位OS： 9.6个月 vs. 6.4个月）；bTMB-high患者中，单药治疗就已经足够（18.1个月 vs. 6.4个月）。循环肿瘤DNA的动态变化同样可以预测患者长期获益。首次疗效评估时，循环肿瘤DNA水平降低且在后续随访过程中持续降低的患者，接受联合治疗疗效更佳，而循环肿瘤DNA水平降低且在后续随访过程中升高的患者，即使接受联合治疗，疗效仍然不佳，提示这部分患者需要探索新的治疗策略。

对于广泛期小细胞肺癌患者的维持治疗而言，在度伐利尤单抗的基础上联合安罗替尼改善了患者的PFS、ORR和DCR，OS也呈现改善趋势。研究结果需要进一步验证。

韩宝惠教授：这项研究是上海市胸科医院呼吸与危重症医学科联合全国4家中心，历时6年时间完成的一项随机对照临床研究。我们在起初设计这项研究的时候，广泛期小细胞肺癌患者的维持治疗是免疫检查点抑制剂单药，但是效果非常有限，中位PFS仅为2个月左右，因此，亟需探索全新的维持治疗策略来满足这部分患者的临床治疗需求。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，已经获批单药、三线治疗广泛期小细胞肺癌患者，既往多项临床研究，包括我们团队自己的研究发现，VEGF这一血管生成中的重要靶点部分参与了抑制性免疫微环境的形成，因此，对VEGF这一靶点的抑制有望增强免疫检查点抑制剂的疗效，因此将安罗替尼与度伐利尤单抗这两款临床应用已经非常成熟的药物进行组合。研究设计时，我们面临的一个重要的考虑是：将这一组合是一线与化疗联合，组成“强力”的4药组合方案，还是放在维持治疗阶段？最终，经过讨论，决定将这一组合放在维持治疗阶段，原因有三：首先，对于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗而言，患者短期的疗效已经足够好，ORR可以达到70%，这部分患者之所有整体生存时间差，是因为缺乏及时、有效的巩固治疗对前线取得的疗效进行及时强化，因此，维持治疗是比一线诱导治疗更为迫切的需要；其次，既往研究显示，含铂双药化疗3度及以上不良反应发生率为50%左右，多靶点抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合3度及以上不良反应发生率同样在40-50%，考虑到这两类组合的不良反应谱几乎不重叠，如果组成4药组合，可以预见，患者的不良反应将会非常大，后续ETER-701研究中的安全性数据也验证了我们的想法，该研究中，四药组合的3度以上不良反应发生率为93%；最后，安罗替尼作为多靶点抗血管生成药物，其不良反应之一是出血，而小细胞肺癌患者本身容易存在血管侵犯和出血倾向，因此，一线诱导阶段加入安罗替尼有可能导致严重大出血情况的出现，导致治疗无法进行。综上考虑，最终决定将这一组合放在维持治疗阶段应用。研究结果也初步证实了我们的假设：联合治疗给患者带来了PFS的延长。整体不良反应可控，有望为患者带来新的治疗选择。在维持治疗领域，近年来的一个重要进展是芦比替定联合阿替利珠单抗的应用，两者联合同样可以给患者带来获益，但安罗替尼在临床应用时间更长，具有更好的药物可及性，同时口服给药，具有更好的便捷性，因此，临床应用更加方便。

钟华教授：广泛期小细胞肺癌的治疗一直存在两个痛点：一是疗效差强人意，二是缺乏标志物对患者进行富集。与晚期NSCLC患者相比，小细胞肺癌患者的整体生存仍然有待于进一步提高。基于免疫检查点抑制剂与多靶点抗血管生成治疗的协同作用，团队设计了这一多中心临床研究。研究结果于预期一致，这一组合显著延长了广泛期小细胞肺癌患者维持治疗阶段的疗效，如果从诱导治疗开始计算，患者整体的OS已经超过20个月。整体安全性可耐受。研究结果已经纳入2024年CSCO指南，有望为患者带来一款新的治疗选择。同时，本研究也基于患者的组织和外周血开展了一项探索性的研究：哪些人群能从联合治疗中获益呢？基于标志物的人群选择将为未来患者的用药提供更加精准的依据。在标志物分析中我们发现，循环肿瘤DNA(ct-DNA)的清除状态是一个很好的标志物。ct-DNA是源自肿瘤释放的微量核酸，其动态变化可以反应肿瘤对治疗的相应。研究根据ct-DNA的动态清除将患者分为两组：一组患者ct-DNA负荷降低或转阴并持续这一状态，另一组患者ct-DNA负荷随一过性降低或转阴，但是在后续治疗中马上升高或整个治疗过程中均不降低。研究结果发现，前者从联合治疗中获益更多，后者展示了更加难治的特点，即使接受联合治疗，也会在短期内出现耐药。这些数据的有助于基于标志物为患者拟定个体化的治疗策略。