转载自 医脉通肿瘤科 导语 据中国胃肠外科联盟2014—2021年的数据统计，在我国临床收治的胃癌患者中，早期胃癌仅占20%，而局部进展期及晚期胃癌占比高达80%。过去四十年间，尽管化疗方案不断优化，但传统化疗的疗效已触及瓶颈，晚期胃癌患者的中位生存期仍难以突破1年。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的崛起为这一领域带来了革命性突破，晚期胃癌的治疗模式已从化疗时代迈向免疫治疗时代。 全球范围内，中国学者在胃癌免疫治疗领域贡献了近半数研究成果，彰显了我国在这一领域的学术影响力。2024年ASCO GI大会上，由郑州大学第一附属医院王峰教授和孟祥瑞教授牵头开展的“特瑞普利单抗联合呋喹替尼及化疗一线治疗晚期转移性胃/胃食管结合部腺癌”研究初露锋芒；2025年ASCO GI大会上，该研究进一步更新数据（摘要号：#423），以更成熟的随访结果和更深入的分析，为晚期胃癌的精准治疗提供了重要循证依据。 程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达水平是预测ICI疗效的关键生物标志物。CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE-305及KEYNOTE-859等多项研究证实，PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者可从免疫联合化疗中显著获益，而CPS<5的群体则疗效有限。Meta分析进一步表明，PD-L1低表达患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均显著低于高表达人群。这一结果促使国内外指南对免疫治疗的推荐采取分层策略：高表达人群作为优选适应症，低表达人群则亟需更优化的联合治疗方案。 肿瘤血管异常化是免疫抑制微环境（TME）形成的重要机制。抗血管生成药物通过抑制VEGFR信号通路，可促进肿瘤血管正常化，改善T细胞浸润，从而逆转免疫抑制状态。呋喹替尼作为一种高选择性VEGFR1/2/3抑制剂，在临床前研究中展现出显著的免疫调节活性。其与ICI的联用，理论上可通过“血管正常化+免疫激活”的双重机制增强抗肿瘤效应，为PD-L1低表达患者提供潜在解决方案。 在2024年ASCO GI大会上，郑州大学第一附属医院王峰教授和孟祥瑞教授牵头开展的Ib/II期研究探索了特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合呋喹替尼及SOX方案（奥沙利铂+S-1）一线治疗HER2阴性晚期转移性胃/胃食管结合部腺癌的疗效与安全性。研究采用3+3剂量递增设计，最终确定呋喹替尼5mg/d为推荐II期剂量（RP2D）。截至2023年8月，17例患者的数据显示：ORR达56.3%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为9.3个月。值得注意的是，PD-L1 CPS<1的患者ORR达66.7%，提示该方案可能突破PD-L1表达的限制。安全性方面，3级及以上不良事件发生率低（11.8%），未出现治疗相关死亡。 图1 研究设计 在2025年ASCO GI大会上，该研究进一步更新了随访时间更长、样本量更大的II期数据。截至2024年8月，共纳入32例患者（Ib期9例，II期23例），中位年龄62岁，88%的ECOG PS评分为1，31%有肝转移。31例患者完成PD-L1 CPS评估。人群特征显示：40.6%的患者CPS<1，68.8%的患者CPS<5，覆盖了从阴性到低表达的广泛谱系，为亚组分析提供了坚实基础。 在30例可评估患者中，ORR提升至63.5%（95% CI: 43.9–80.1），其中4例达到完全缓解（CR），DCR为96.7%。中位随访10.94个月后，中位PFS为9.33个月（95% CI: 5.68–未达到），总生存期（OS）尚未成熟。 表1. 疗效评估数据 图2. 可评估患者的中位PFS 亚组分析揭示了不同PD-L1 CPS表达人群获益的关键趋势。在PD-L1 CPS<5患者中，ORR为65.0%，中位PFS达12.68个月，优于CPS≥5组（ORR 55.6%，PFS 8.11个月）；PD-L1 CPS<1患者ORR高达75.0%，PFS为12.68个月，显著优于CPS≥1组（ORR 52.9%，PFS 8.11个月）。这一结果颠覆了传统认知，提示特瑞普利单抗联合呋喹替尼和化疗可能通过协同作用，在PD-L1低表达人群中激活免疫应答，从而弥补PD-L1信号的不足。 图3. 不同PD-L1 CPS人群的PFS 在安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）以1-2级为主，包括低蛋白血症（50%）、贫血（41%）及血细胞减少（34%）。3级TRAEs仅见于2例患者（肝功能受损、高甘油三酯血症），无4级事件或治疗相关死亡。这一安全性特征与2024年数据一致，证实了三联方案耐受性良好，毒性可控，具有临床可行性。 - 王峰 教授 - 主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记 河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者 河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编 2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域） 国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会常委 国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员 中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员 北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委 河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长 河南省抗癌协会肉瘤专委会主委 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委 河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委 河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委 河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任 河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任 主持有国自然、省自然面上项目，发表《LancetGastroenterology&Hepatology》等论文，参与编写了国家卫健委《食管癌诊治规范》、《消化系统肿瘤合理化用药指南》、《CSCO食管癌诊治指南》等。 - 孟祥瑞 教授 - 郑州大学第一附属医院肿瘤科，博士、副主任医师 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会副主委 河南省抗癌协会食管癌专业委员会常委 河南省肉瘤专业委员会常委 北京癌症防治协会食管癌委员 河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员 河南省老年肿瘤学会委员 河南省化疗专业委员会委员 河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委 声明
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