iza-bren(BL-B01D1)临床研究结果刊登《Nature Medicine》，创新疗法实现晚期食管鳞癌新突破

百利天恒

2025/07/11

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EGFR HER3 间质性肺疾病中性粒细胞减少症血小板减少症

2025年7月10日，国际权威学术期刊Nature Medicine在线发表题为“A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial”的临床研究文章。报道了全球首创EGFR×HER3双抗ADC（BL-B01D1）在晚期食管鳞癌Ib期临床研究的疗效和安全性数据。该Ib期临床研究（BL-B01D1-103）由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队领衔，III期注册临床研究正在进行中（CTR20240775）。

重要结论

🔹食管鳞癌患者推荐2期剂量（RP2D）确定：该研究探索了BL-B01D1在2.0mg/kg及2.5mg/kg剂量组剂量下的有效性及安全性。研究发现，在两个剂量组下，药物相关不良反应谱及发生率相似，但2.5mg/kg剂量组cORR及DCR明显高于2.0mg/kg剂量组（39.6% vs 15.0%；79.2% vs 50.0%），最终将2.5 mg/kg确定为ESCC患者的RP2D

🔹安全性：BL-B01D1的不良反应主要表现为骨髓毒性，临床上可管理

🔹有效性：共73例患者可进行疗效评估，ORR为32.9%。2.5mg/kg剂量组和2.0mg/kg剂量组中位PFS分别为5.4月vs. 2.7月，中位OS分别为11.5月 vs. 5.6月

🔹生物标志物探索：并未发现BL-B01D1的治疗效果与EGFR和HER3的表达呈现相关性

研究背景

🔹中国食管癌患者占全球53.7%，且晚期食管鳞癌（ESCC）患者5年生存率不足6%，存在巨大临床需求

🔹EGFR在多种癌种中均广泛表达，在ESCC中EGFR过表达发生率占比50%-70%。HER3 是 ErbB家族成员，可介导抗EGFR疗法的耐药性。此外，临床前研究发现，同时靶向EGFR和HER3可阻断EGFR-EGFR同源二聚体和EGFR-HER3异源二聚体下游信号通路，有望产生广泛的抗肿瘤作用

🔹BL-B01D1是双抗ADC药物，临床前研究表明可对多种肿瘤细胞产生杀伤作用。在首次人体研究中，探索的RP2D为2.5mg/kg D1D8，Q3W。食管癌患者常常并存营养不良且对治疗耐受性差，在晚期食管癌的I期临床研究中（BL-B01D1-103），选择了2.0mg/kg和2.5mg/kg两个剂量组进行探索，均按D1D8,Q3W给药

本文报道了在两个剂量组下BL-B01D1在晚期食管癌患者中的安全性、耐受性和有效性结果。

研究设计

▶BL-B01D1-103 (NCT05262491) 是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的1a/1b期研究，评估BL-B01D1单药治疗在局部晚期或转移性胃肠道肿瘤和其他实体瘤患者中的疗效。

▶在1b期（剂量扩展）阶段，基于1a期安全性、药代动力学和初步疗效数据，选择一个或多个剂量组进行扩展研究。主要目的是进一步评估BL-B01D1在不同肿瘤类型中的安全性、初步疗效和药代动力学特征，并最终确定RP2D。对于ESCC患者群体，选择2.0 mg/kg和2.5 mg/kg两个剂量组进行探索。

研究结果

基线特征

从2022年12月12日至2023年12月4日，共有82例ESCC患者参与研究并接受治疗。其中2.0 mg/kg剂量组22例，2.5 mg/kg剂量组60例，中位随访时间10.0个月。所有患者中位年龄为62岁（45-75岁）， 37.8% （31/82）患者既往接受过1线治疗，62.2%（51/82）患者既往经2线或以上系统治疗后进展。

安全性

🔹对所有82例患者进行了安全性分析，其中≥3级TRAEs发生率为58.5%（48/82），最常见≥3级TRAEs为贫血（28.0%），白细胞减少症（15.9%），以及血小板减少症和中性粒细胞减少症（均为14.6%）

🔹在60例接受2.5 mg/kg剂量方案的患者中，≥3级TRAEs发生率为63.3%（38/60），最常见≥3级TRAEs为贫血（28.3%），白细胞减少症和血小板减少症（均为18.3%）以及中性粒细胞减少症（16.7%）。该剂量组，43.3%患者（26/60）由于TRAEs需减少剂量

🔹在22例接受2.0 mg/kg剂量方案的患者中，≥3级TRAEs发生率为45.5%（10/22），最常见≥3级TRAEs为贫血（27.3%），淋巴细胞计数减少（13.6%）以及白细胞减少症和中性粒细胞减少症（均为9.1%）。该剂量组，18.2%患者（4/22）由于TRAEs需减少剂量

🔹在3例患者（3.7%）中观察到间质性肺病（ILD）

有效性

在82例患者中，共有73例可进行疗效评估，整体ORR为32.9%。2.5mg/kg剂量组和2.0mg/kg剂量组的疗效对比，ORR 39.6% vs. 15.0%，DCR 79.2% vs. 50.0%，中位PFS 5.4个月 vs. 2.7个月，中位OS 11.5个月 vs. 5.6个月（详情如下表）。

经RECIST 1.1评估患者有效性

不同剂量组患者肿瘤变化（瀑布图）

在2.0 mg/kg剂量组的所有22例患者中，mPFS为2.7个月（95% CI，1.3-3.6），mOS为5.5个月（95% CI，3.3-6.6）。在2.5 mg/kg剂量组的所有60例患者中，mPFS为5.0个月（95% CI，4.0-6.7），mOS为8.3个月（95% CI，5.6-NR）

所有患者PFS和OS

生物标志物分析

在 2.5 mg/kg组，共44例患者可进行生物标志分析，结果表明几乎所有肿瘤都表达EGFR 和HER3，且未观察到EGFR或HER3表达与治疗效果之间存在相关性

基于EGFR/HER3表达的治疗效果（2.5mg/kg剂量组）

总之，BL-B01D1在转移性ESCC患者中以2.5mg/kg的RP2D表现出抗肿瘤活性以及可管理的安全性，确定治疗效果需要3期临床研究加以验证。

参考文献

Liu C, Liu D, Ji YH, et al. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nature Medicine 2025; DOI: 10.1038/s41591-025-03792-7.

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