人才视界丨蔡志刚团队J Clin Invest报道模拟VEXAS综合征的简易疾病模型并揭示其发病机制与治疗策略

VEXAS综合征是一种隐匿性极高的自身炎性疾病，兼具血液病-风湿免疫病多层特征，累及皮肤、血管、肺脏、关节、骨髓及血液等多个组织器官。该类疾病于2020年底才被《新英格兰医学杂志》首次报道，属于源自体细胞突变的后天获得性免疫障碍综合征（somatic mutation induced error of immunity）。值得注意的是今年诺贝尔医学奖授予了胚系突变引起的先天性免疫障碍综合征（inborn mutation induced error of immunity），即FOXP突变引起的Treg免疫失调疾病。与先天性免疫障碍相比，后天免疫障碍的隐匿性更强，极不容易察觉，致病机制也更为复杂。

VEXAS syndrome一词是该疾病5个病因-病理特征的缩写，即Vacuoles（细胞胞内空泡）， E1-enzyme （UBA1/E1 泛素激活酶）， X-linked （X性染色体连锁）， Autoinflammation （自身炎症），Somatic （体细胞突变） syndrome（综合征）。

尽管五年以来，VEXAS这类自身炎性疾病已引起了部分皮肤科、风湿免疫科、血液科等临床工作者的及时关注，但对该疾病的底层致病机理和基础病理生理学规律则知之甚少。除了造血干细胞水平的UBA1体细胞突变会造成VEXAS疾病的这一共识外（意味着可设计特定的基因突变检测方法进行精准诊断），领域内研究者对具体的有致病性的细胞到底是一类或多类细胞则一无所知。

蔡志刚教授团队长期关注克隆性造血和炎症免疫调控等国际前沿研究，及时注意到VEXAS综合症这类新型疾病的独特性和与克隆性造血的关联（可简单理解克隆性造血这一异常造血现象是诸多慢性病、炎性病和血液肿瘤的前期事件），进行疾病建模和开展分子细胞机制深度解析，并最终希望能促进VEXAS研究诊疗，造福患者。

经过五年的不懈努力，蔡志刚教授团队近期在J Clin Invest杂志发表题为“UBA1-depleted neutrophils disrupt immune homeostasis and induce VEXAS-like autoinflammatory disease in mice.”的研究成果，完整报道了他们基于基础医学研究的重要发现，率先在国际上首次阐述VEXAS综合征的小鼠模型。该模型能够系统性、可持续性、病生理可信性地模拟80%以上VEXAS综合征的多重-复杂病理特征，包括血象上白细胞增多以及中性粒细胞增多，平均红细胞体积增高（一种贫血指标），髓系细胞胞内空泡（VEXAS疾病名字中V的来源：Vacuole）, 皮肤炎症，关节炎症，血清中经典细胞炎性因子的高表达，包括白介素1和6 (IL-1, IL-6)，以及肿瘤坏死因子TNFa）等。

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