武汉大学张楹/殷昊团队合作Nature发文建立高效基因写入新技术

4月22日，武汉大学医学研究院张楹与殷昊团队合作在《自然》（Nature）发表题为“Quadruple pegRNA enables programmable and efficient large genomic insertion”的研究论文。团队开发出一种全新的基因写入技术，为多种疾病的治疗提供了通用和高效的解决思路。武汉大学医学研究院博士后史亚晶、研究生丁梓怡和吴莹为共同第一作者，张楹和殷昊为共同通讯作者。武汉大学为论文的第一署名单位。

▲从左至右依次为：何周、殷昊、丁梓怡、张楹、吴莹、史亚晶

基因作为遗传信息的基本载体，储存并传递着生命体构建所需的全部指令。一旦基因特定区域发生突变或功能缺陷，便可能引发多种遗传病。CRISPR-Cas9技术显著推动了基因编辑领域的发展，其可高效诱导DNA双链断裂并依赖内源修复机制实现小规模序列改造。然而，遗传病致病突变类型复杂且高度异质，针对单一突变的编辑策略难以覆盖全部患者。因此，亟需开发高效、位点可控的基因写入技术，实现完整功能基因的精准插入，用于应对多种突变类型，提升基因治疗的普适性。

本研究开发了一种全新的定点基因写入技术“QuadPE”，以可编程方式高效实现千碱基级DNA（1.6–26 kb）的基因组插入。QuadPE利用先导编辑器分别在基因组和供体DNA上编辑生成两对序列互补的引物，精准引导供体DNA整合到目标基因组，具备简单、高效、精准的特点，在多种细胞实现了1.6至26 kb高效精确的基因插入，编辑效率可达40-60%。更为重要的是，该技术在疾病治疗相关的分裂和非分裂原代细胞（如人T细胞和小鼠神经元）表现出良好效率，为基因治疗提供突破性的新工具。

▲QuadPE工作示意图

QuadPE利用先导编辑器（Prime Editor）分别在基因组和供体DNA模板上生产序列互补的2对引物（flapA/C, flapB/D）。在引物配对的引导下，实现基因精准插入。

综上所述，该研究开发的QuadPE系统突破了传统基因组插入技术在效率、长度及细胞周期依赖性方面的瓶颈，实现了无需外源整合酶参与的可编程基因写入，在多种细胞类型中均展现出高效的编辑性能，且几乎无脱靶效应，对高度异质性的遗传病提供了一种更具普适性的治疗策略。

该项工作得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、国家科技重大专项、卫健委四大慢病项目的资助。武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、中南医院、泰康生命中心、人工智能学院及高致病性病毒与生物安全全国重点实验室为本项研究提供了支撑平台。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10395-w

内容来源：医学研究院

摄影：曹海钢

作者：赵珺

排版：党委宣传部学生记者刘苏墨

校对：相茹 赵冀帆

初审：舒佩

审核：吴江龙 肖珊

审定发布：李霄鹍

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