创新药物重塑治疗格局，系统管理护航长期获益：姜晗昉教授谈晚期乳腺癌免疫治疗与ADC发展新趋势

姜晗昉教授：乳腺癌已经是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。2022年，全球乳腺癌新发病例数约231万例，疾病负担仍然非常沉重。尽管乳腺癌在手术、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗等方面不断进步，但对于晚期乳腺癌而言，总体治疗目标仍然是延长患者生存、提高生活质量。正是在这样的背景下，免疫检查点抑制剂和ADC药物成为近年来推动晚期乳腺癌治疗格局重塑的两大关键力量。

从临床定位来看，免疫治疗和ADC药物虽然都属于创新治疗，但作用逻辑并不相同。免疫治疗更强调基于肿瘤免疫微环境和生物标志物进行患者筛选。目前，其在三阴性乳腺癌，尤其是PD-L1阳性人群中的价值最为明确。而ADC则通过抗体连接细胞毒药物的精巧设计，实现更精准的递送和更高效的杀伤，正在多个乳腺癌亚型中持续拓展适用边界。

就ADC而言，目前国内乳腺癌领域已经形成较为清晰的双靶点布局。首先是HER2通路，包括T-DM1、T-DXd和维迪西妥单抗；其次是TROP2通路，包括戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗和德达博妥单抗。其意义在于，ADC不再只是某一细分人群的治疗补充选择，而是在HER2阳性、HER2低表达、HR阳性/HER2阴性以及三阴性乳腺癌等多个场景中，不断重构治疗版图。

尤其是T-DXd推动了HER2低表达，乃至HER2超低表达概念进入临床实践；TROP2 ADC则进一步扩大了经治晚期患者的获益人群。因此，我个人认为，这两类创新疗法的共同价值，在于推动晚期乳腺癌治疗从粗分类治疗走向精准分层治疗。免疫治疗更多改变了特定亚型的治疗框架，而ADC则在多个分型中持续改写药物边界和治疗路径。与此同时，随着患者生存期不断延长，临床管理目标也应从单纯控瘤，进一步延伸至生活质量维护、治疗连续性保障以及转移灶管理等更全面的维度。

姜晗昉教授：当前ADC研究最重要的热点之一，首先体现在靶点和适应症的快速扩展。过去，HER2更多是阳性与阴性的二元分类，而T-DXd的成功使HER2低表达和HER2超低表达人群获得了新的治疗机会。与此同时，TROP2 ADC在三阴性乳腺癌和HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的持续突破，也说明ADC正在从单一赛道走向更加广阔的临床布局。

第二个趋势，是第三代ADC的机制优化。更稳定、更具肿瘤选择性的连接子，更优化的药物抗体比，以及具有旁观者效应的载荷设计，使ADC不仅能够更精准地杀伤靶细胞，也更适合处理肿瘤内部存在表达异质性的复杂场景。以T-DXd为代表的药物，正是依靠这些结构优势，推动ADC从“有药可用”走向更高质量的用药。

第三个值得关注的方向，是治疗前移。ADC的研究和应用已经不再局限于晚期后线治疗，而是逐步向更前治疗阶段延伸，包括早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗。这意味着，未来ADC的价值不仅在于增加后线选择，更在于能否在更合适的治疗时点实现更大获益。

当然，ADC未来真正的临床挑战，仍然在于患者筛选和序贯布局。例如，HER2低表达与HER2超低表达如何进行标准化识别？不同ADC之间是否存在交叉耐药？既往接受过一种ADC治疗后，患者能否继续从另一种ADC中获益？TROP2 ADC在不同亚型中的合理排序如何确定？这些问题都直接关系到ADC能否真正融入乳腺癌全程治疗路径。

与此同时，不同ADC的毒性谱差异也不容忽视。例如，间质性肺病/肺炎风险，以及部分TROP2 ADC相关的血液学毒性、胃肠道反应和口腔黏膜毒性，都要求临床医生在用药前就完成更加精细的风险评估和监测设计。

姜晗昉教授：在真实世界中，目前最大的挑战往往不是有没有创新药，而是如何把创新药真正用好。因此，我个人认为，首先要坚持以患者选择为前提。

对于免疫治疗，需要关注乳腺癌亚型、PD-L1状态、疾病负荷以及转移部位。对于ADC，则需要综合考虑靶点表达、既往治疗史、器官功能以及药物特异性毒性风险。只有把患者选择做得足够精准，创新治疗的真正价值才能够体现出来。

其次，不良反应管理必须前移。在真实世界中，很多患者并不是因为肿瘤立即进展而停药，而是因为药物毒性管理不到位，导致治疗难以继续。因此，创新治疗的管理逻辑不应是先上药再看问题，而应在治疗启动前就完成患者基线评估、患者教育和监测制度设计。

免疫治疗需要警惕免疫相关不良反应；对于ADC，则要根据具体药物特点，重点关注肺毒性、骨髓抑制、胃肠道反应或口腔黏膜毒性等问题。只有在治疗前就建立清晰的风险识别和干预路径，才能更好保障患者长期治疗连续性。

第三，要把后续治疗衔接和支持治疗真正纳入全程管理。晚期乳腺癌今天面对的已经不再是“有没有下一线治疗”，而是每一线治疗之间如何进行有序衔接。这其中不仅包括创新药治疗失败后的路径设计，也包括疼痛管理、营养支持、局部转移灶控制以及骨相关事件预防等多个方面。

姜晗昉教授：对于合并骨转移的患者而言，骨相关事件往往会直接影响患者活动能力和后续系统治疗的连续性。因此，骨保护治疗应尽早纳入整体治疗策略。

循证证据显示，在乳腺癌骨转移患者中，相较于唑来膦酸，地舒单抗可使首次骨相关事件（SRE）风险降低18%，并使首次及后续多次SRE风险降低23%。整合分析还显示，地舒单抗可以将首次SRE中位发生时间延长至27.7个月，也就是两年以上，较唑来膦酸推迟8.2个月^[1-2]。

此外，随着我们对骨微环境认识不断深化，基础研究提示，骨内RANKL恶性循环除驱动骨破坏外，还可能通过OPN等在全身层面塑造更偏免疫抑制的环境，进而影响免疫治疗效果^[3]。这也提示我们，骨转移不只是局部并发症问题，规范骨保护治疗在某些场景下，可能对整体治疗生态具有更深层意义。当然，这一方向仍需要更多临床证据进一步验证。

总体而言，晚期乳腺癌全程管理的关键，不是单纯叠加新药，而是建立精准选择、管理前移、毒性可控、路径衔接和支持治疗同步的系统思维。只有这样，免疫治疗和ADC带来的深层获益，才能真正转化为患者长期、稳定、可感知的临床获益。