ONCall三人行：晚期直肠癌多线治疗破局之路——从化疗不耐受到靶免联合前移的临床实践

王育生 教授 / 山西医科大学第一医院

抗血管生成治疗是晚期肠癌全程管理的基石，从一线到后线均可能用到。在RAS/BRAF突变型患者中，抗血管生成药物更是主要的靶向治疗选择。其作用机制主要有两方面：一是抑制肿瘤新生血管、使异常血管正常化，阻断肿瘤生长；二是改善肿瘤免疫微环境，提升化疗或免疫治疗的疗效，尤其在MSS型肠癌中具有一定价值。此外，抗血管药物适配不同基因分型，对体能状态较差的患者耐受性也较好，能有效延缓疾病进展、维持生活质量。

对于前线使用大分子单抗（如贝伐珠单抗）进展后的患者，单纯继续使用同类大分子单抗容易产生耐药，获益有限。此时应考虑选择机制或剂型不同的药物，如小分子TKI（如呋喹替尼、瑞戈非尼）。小分子TKI除抗血管生成作用外，还具有多靶点抗肿瘤效应，靶点范围更广，是后线治疗的选择之一。根据患者体能状态，可采用单药治疗（以实现疾病稳定），也可联合化疗或免疫治疗，进一步改善生存质量和延长生存期。序贯治疗策略需根据患者耐受性、转移部位及基因状态分层考虑，兼顾疗效与安全性。

王育生  教授 / 山西医科大学第一医院

过去我们认为晚期肠癌以系统治疗为主，但随着治疗理念和技术的进步，现在即使在部分晚期患者中，也可以积极寻找局部治疗的机会。在全身治疗初步控制后启动局部治疗（HAIC、消融、放疗等），既可兼顾全身病灶，又能针对进展风险较高的局部区域加强控制。

时机把握上，可在全身治疗同时或稍加控制后进行局部治疗，局部治疗期间维持低剂量、耐受性好的抗血管药物，助力局部控瘤，同时也需严密监测出血、穿孔、梗阻、伤口愈合延迟及肝损伤等不良反应风险。局部治疗结束后，应尽早衔接抗血管生成维持治疗，共同抑制残存微小病灶，延缓局部复发和远处转移。

小分子TKI的协同增效机制包括改善肿瘤免疫微环境、阻断新生血管、对局部治疗增敏。局部治疗本身既可降低肿瘤负荷，又能阻断血供、减少氧耗、缓解缺氧状态，两者联合可进一步提升疗效。此外，TKI的多靶点作用可从多通路阻断肿瘤增殖。对于多线进展后的患者，小分子TKI已是标准治疗选择之一；若患者体能状态较好，可考虑联合其他治疗提升疗效。此外，口服制剂在患者心理压力较大时更利于长期维持和接受度，非常适合慢病全程管理理念。

面对化疗不耐受或快速进展的患者，临床思路不能遵循传统思维。在后续治疗布局上应考虑以下三大核心战略：

第一，毒性谱的精准防范与规避。 以本例患者为例，化疗后出现严重骨髓抑制及胃肠道反应，后续方案应尽量避免毒性叠加，可考虑转向毒性谱不同的药物。例如，可以选择靶向药物（如呋喹替尼）和免疫药物，这类药物对胃肠道及骨髓影响相对较小。呋喹替尼是高选择性小分子抗血管TKI，靶点具有高度选择性，临床上极少引起严重的骨髓抑制、脱发或重度胃肠道反应等。

第二，治疗重心的转移，从“细胞毒药物”转向”微环境调控”。当传统化疗难以继续时，可考虑以抗血管生成治疗作为重要策略。本例患者为KRAS/NRAS/BRAF全野生型、MSS，高选择性TKI是其重点考虑的药物。针对这一人群，治疗目标不是治愈或完全消除肿瘤，而是在改善生活质量基础上延长生存。抗血管生成能使肿瘤局部血管正常化、改善缺氧状态，将免疫微环境从抑制型转变为活跃型，其与免疫治疗的联合也是未来值得探索的方向。

第三，局部治疗不可忽视，需综合多因素指定个体化方案。 局部治疗可降低肿瘤负荷，使患者生存获益。但整个治疗过程是多变的，需随治疗进程随时调整方案，综合考虑多重因素，选择对患者生存期和生活质量最优的方案。

在从化疗向靶免治疗转换的路径选择上，需结合循证医学证据，以及患者的基因特征、免疫微环境、肠道微生物环境及代谢因素等，在治疗前综合评估可能带来的获益。

回顾这例晚期直肠癌患者多线治疗的全程，可以看出临床决策与系统治疗策略在其中发挥了重要作用。面对化疗快速进展与重度骨髓抑制的双重困境，团队跳出传统思维，将靶免联合方案前移至二线，为患者争取了治疗机会；面对抗血管药物带来的严重手足皮肤反应，团队对剂量与方案进行了灵活调整，实现“减量不减效”；面对肿瘤异质性导致的混合反应，MDT团队果断决策、精准桥接，成功实现转化手术；在术后维持与再挑战中，局部与系统治疗的协同增效再次为患者带来了新的希望。

本期讨论不仅拓展了临床诊疗思路，更为我们在真实世界中应对复杂的、难治性的转移性结直肠癌提供了极具价值的实践参考。正是依托于对药物机制的深度理解、对患者个体差异的精准把握以及对全程管理理念的坚守，我们才能更好地实现晚期结直肠癌的慢病化管理。感谢两位教授的倾囊相授，期待这些宝贵经验能为更多结直肠癌患者带来长生存的曙光。