二甲双胍是可以降低2型糖尿病患者血糖水平的一线药物。然而，三分之一的患者对二甲双胍治疗无反应，5％的患者出现了严重的副作用。根据国际指南，如果二甲双胍不具有降低血糖水平的预期效果，或者患者出现严重的副作用时，则可以继续尝试其他药物。
然而，这些患者在接受正确的治疗之前，已经花费了很长时间，这使得血糖水平持续升高而存在并发症的风险。因此，对于这些对二甲双胍无反应的2型糖尿病患者来说，应从一开始就使用另一种药物，而在诊断后识别这些患者就显得非常重要。
近日，由西班牙马德里国家心血管研究中心的研究人员带领的团队在《Science Translational Medicine》上发表了最新研究，他们已鉴定出基于血液的生物标志物，这些标志物可以通过简单的血液测试预先显示出患者对二甲双胍治疗的反应。
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz1803
具体而言，研究人员通过分析未治疗的2型糖尿病患者在诊断时的全基因组DNA甲基化，探索了基于血液的表观遗传标志物是否可以区分二甲双胍反应和耐受性。在发现队列和复制队列中，血糖反应者/非反应者的11个位点的DNA甲基化不同，而二甲双胍耐受/不耐受的患者4个位点的DNA甲基化不同。这些位点的甲基化程度越高，伴随着对二甲双胍无反应或不耐受的风险越高，每增加1-SD甲基化程度的比值比在1.43至3.09之间。
发现队列和复制队列的荟萃分析中与未来二甲双胍响应或不耐受相关的甲基化差异位点
此外，血糖反应者和非反应者在11个已鉴定位点的甲基化风险评分（MRS）有所不同，曲线下面积（AUC）为0.80至0.98。与未来二甲双胍不耐受相关的4个位点的MRS产生的AUC为0.85至0.93。
联合MRS可以区分未治疗的2型糖尿病参与者对二甲双胍的血糖反应性和非反应性
联合MRS可以区分未治疗的2型糖尿病参与者对二甲双胍的耐受性和不耐受性
这些基于血液的甲基化标记物中，有一些反映了脂肪组织（糖尿病发病机理中的关键组织）的表观遗传模式。并且，这些标志物的基因在改变二甲双胍相关表型的肝细胞中具有生物学功能。
肝细胞中与二甲双胍应答（SEPT11和CST1）或不耐受（FOXA2和PGM1）相关的基因沉默会影响二甲双胍转运蛋白的表达、AMPK活性以及糖异生关键调控因子的表达
总体而言，这项研究表明，通过在未经药物治疗的2型糖尿病患者中测量基于血液的表观遗传标志物可以在诊断时区分血糖反应者/非反应者和参与者对二甲双胍的耐受性/不耐受性。
在一定程度上，药物表观遗传学已被用于癌症治疗，以预测人对治疗的反应，但以前从未在糖尿病治疗中进行过。这项研究是在糖尿病中进行的第一个药物表观遗传学研究，有助于确保患者在得到诊断后立即获得正确的护理，朝着为糖尿病患者提供个性化护理的目标迈出了重要的一步。
参考资料：
[1] Epigenetic markers associated with metformin response and intolerance in drug-naïve patients with type 2 diabetes.
[2] https://www.sciencedaily.com/releases/2020/09/200917105333.htm.
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