药融圈获悉：2023年4月7日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效、高选择性的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKI) TY-4028获得美国食品药品监督管理局（FDA）同意开展临床试验的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 164752）。
同时，同源康医药也正在向中国国家食品药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）提交TY-4028的临床试验申请。这是同源康医药专注肿瘤小分子靶向创新药研发，在肺癌领域做差异化产品布局的又一重要里程碑事件。
TY-4028是浙江同源康医药股份有限公司自主研发的一款口服的高效、高选择性的小分子EGFR/HER2抑制剂，拟用于治疗携带表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体2 (EGFR/HER2) 20号外显子插入突变(exon 20ins)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
临床前数据显示，TY-4028对EGFR敏感突变如EGFR 19号外显子缺失(19del)、21号外显子L858R突变和20号外显子插入有很强的抑制作用，通过抑制跨膜受体蛋白及其下游信号分子的磷酸化来调节肿瘤细胞的增殖和凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。TY-4028对野生型EGFR（WT-EGFR）的抑制作用较弱，从而避免了与WT-EGFR相关的毒性反应。该EGFR/HER2抑制剂在多个具有20号外显子插入突变的肺癌模型中表现出明显的抗肿瘤作用，同时具有较高的耐受性和安全性，为后期临床研究的探索提供了有力的依据。
一、关于EGFR 20号外显子插入突变
在NSCLC中，EGFR 20号外显子插入突变约占EGFR突变的4-12%。最常见的类型是V769_D770insASV，D770_N771insSVD以及N771_H773dupNPH[1,2,3]。然而，与其他常见的EGFR突变相比（如19del、L858R突变）相比，由于TKI结合口袋缩小，现有的第1-3代EGFR-TKIs对EGFR 20号外显子插入的治疗效果极差，半抑制浓度（IC50）高达0.1-10mol/L，比常见的耐药基因T790M高几十甚至几百倍，只有A763Y764insFQEA突变高度敏感，但仅占所有EGFR 20号外显子插入的6%，占所有EGFR突变的1%[4]。因此，目前迫切需要针对EGFR 20号外显子插入的有效靶向药物。
图1. EGFR/HER2 20号 外显子插入位点示意图[3]
图2. EGFR 19号外显子缺失及20号外显子插入突变机制[5]
二、关于HER2 20号外显子插入突变
ErbB受体酪氨酸激酶（RTK）家族有四个成员：EGFR、ErbB2（HER 2）、ErbB3和ErbB4。HER2可与家族内其他成员结合，启动信号传导，并激活细胞质激酶域，使受体尾部的酪氨酸区域磷酸化。HER2信号的失调与HER2扩增、过表达或突变有关，是各种肿瘤中常见的致癌驱动因素。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2蛋白过表达和基因扩增分别占6-35%和10-20%。虽然HER2突变只占2-4%的病例，但它们可能与肺癌有更多的关联。HER2突变通常不与其他驱动基因变异（如EGFR/ALK）共存，在EGFR/ALK/ROS1阴性的NSCLC中突变率高达6.7%。有HER2突变的患者与有EGFR突变的患者有相似的特征，而且在女性、非吸烟者和腺癌患者中更常见[6]。
图3. ErB家族及下游信号通路
三、关于同源康
截图来源：药融云投融资数据库
同源康医药成立于2017年11月，在浙江湖州长兴生命科学园建立了30,000平方米新药研发中心，随后在上海建立了公司行政总部、临床医学部和商务拓展部，在郑州设立了小分子药物筛选平台，在长兴和上海松江区正在建设新药制剂厂，是国内极少数拥有药物研发和生产能力的创新型生物医药高科技公司。
据药融云数据库显示，截止目前，同源康医药完成了多轮融资，最高已至C轮：2022年1月，立足中国、布局全球的肿瘤新药研发领军企业同源康医药宣布完成3.3亿元C轮融资，本轮融资由厚纪资本领投，扬子江基金、浙民投/浙江丝路基金等知名机构跟投。凯乘资本（WinX Capital）担任本轮融资独家财务顾问。至此，同源康医药通过融资共募集了超10亿的资金。
同源康医药融资情况
截图来源：药融云投融资数据库
References:
[1] vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz
[2] OXNARD G R, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol, 2013. 8: 179-184.
[3] ARCILA M E, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol Cancer Ther, 2013. 12: 220-229.
[4]ROBICHAUX J P, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nature, 2018. 24: 638-646.
[5] YASUDA H, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med, 2013. 5: 216ra177.
[6] Vyse S, Huang PH: Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther 4:5, 2019
[7]HYNES N E, MACDONALD G. ErbB receptors and signaling pathways in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2009. 21: 177-184.
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